[发明专利]6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉盐酸盐

说明书

发明领域

本发明涉及5-HT_1A结合药物6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的盐酸盐，以及其晶形、其药物组合物和其应用方法。

发明背景

已知N-芳基-哌嗪衍生物结合5-HT_1A受体并且用作药物治疗多种中枢神经系统(CNS)障碍的药物，所述的中枢神经系统障碍例如认知障碍、焦虑障碍和抑郁症。参见例如Childers等人，J.Med.Chem.，2005，48，3467和U.S.Pat.Nos.6,465,482、6,127,357、6,469,007和6,586,436以及WO97/03982。在这些中，已经发现某些N-芳基-哌嗪-哌啶化合物、包括在WO2006/135839中描述的6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉(参见式I)能调节5-HT_1A受体活性并且用于例如增强认知、治疗焦虑和治疗抑郁以及其它CNS障碍。

药物化合物通常与其它可药用成分组合以形成适合预期施用模式的组合物。固体制剂通常需要药物化合物具有可操作的固态特性，例如对热和湿度稳定、易于处理以及易于制备固体剂型的其它特征。同时，还需要良好的水溶性，其通常转变成良好的生物利用度。因此，目前需要现有药物分子更稳定并且更易溶的固体形式。本文描述的6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的盐和晶形直接针对这个目标。

发明概述

本发明特别提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的盐酸盐。

本发明进一步提供了6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉一盐酸盐的晶形。

本发明进一步提供了制备本文描述的盐酸盐或晶形的方法。

本发明进一步提供了包含本文描述的盐酸盐或晶形的组合物。

本发明进一步提供了通过给患者施用治疗有效量的本文描述的盐或晶形或其组合物来治疗5-HT_1A相关疾病的方法。

本发明进一步提供了用于治疗的本文描述的盐或晶形或其组合物。

本发明进一步提供了本文描述的盐或晶形或其组合物在制备用于治疗的药物中的用途。

附图简述

图1描述了通过单晶X-射线衍射晶体学确定的6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉一盐酸盐六水合物的概率椭圆体(probability ellipsoid)。

发明详述

本发明特别提供了化合物6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉(参见以上式I)的盐酸盐，包括一盐酸盐，其能调节5-HT_1A受体并且用于治疗CNS障碍。本发明的盐可以是结晶的、无定形的或它们的组合。在某些实施方案中，盐是一盐酸盐或三(盐酸)盐。在进一步的实施方案中，盐酸盐是水合的，例如二水合物或六水合物。在进一步的实施方案中，结晶一盐酸盐的特征在于具有特别的晶形，例如本文描述的。

短语“6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的盐酸盐”或“本发明的盐酸盐”指的是6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉游离碱的任何HCl盐，包括一-、二-、三-和其它盐。短语还指的是包括任何盐的水合物，包括例如半-、一-、二-、三-、四-、六-和其它水合物。用于确定盐的酸和水/溶剂含量的方法在本领域中是常规的并且包括例如元素分析、NMR、单晶X-射线衍射晶体学、电化学技术、热解重量分析法(TGA)等。

6-甲氧基-8-[4-(1-(5-氟)-喹啉-8-基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-喹啉的盐酸盐与游离碱形式相比具有很多优点。例如，游离碱在水性介质、甚至存在表面活性剂时具有相对差的溶解度(约0.4μg/mL)，这表明潜在的较差的生物利用度。相反，盐酸盐比游离碱在水中更易溶，并且与游离碱相比具有改善的生物利用度。盐酸盐的其它优点包括其结晶性，其有助于制备基本纯的API并且易于处理。水合的盐酸盐也具有优势，因为它们的制备不需要严格的无水条件，从而它们的制备非常易于大规模生产。