[发明专利]用于骨质增加的可注射纤维蛋白组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种生物可降解的用于骨质增加的可注射组合物，其包含纤维蛋白、造影剂和含有钙盐的颗粒。本发明还涉及一种用于在患有骨疾病的病人体内骨质增加的方法，包含将所述组合物注入骨质的未矿化部分或空心部分。 

背景技术

例如，经皮的骨质增加术包括椎体成形术(vertebroplasty)和椎体后凸成形术(kyphoplasty)的技术，它们已经应用于下述适应症：疼痛性血管瘤、骨质疏松性压缩骨折、外伤性压缩骨折和疼痛性脊椎移位。一个例子是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨质胶粘剂的经皮释药，以修复断裂的脊椎体。该治疗对于椎骨在止痛和修复高度方面是有效的。使用荧光检查法鉴别标靶椎骨，并且将套管针导入椎体。可以将PMMA释放至椎体的一个(单侧的)或两个侧面(两侧的)，并且使用荧光检查法监测释药，以保证胶粘剂保持丸剂、没有渗漏或移动。 

该技术的复杂性包括PMMA的渗漏。其可以是脊柱旁的渗漏、静脉的渗透、硬膜外渗漏和椎间盘渗漏(Truckai C.，Shadduck J.H.，US 2006089715，2006)。渗漏可以导致非常严重的并发症，包括毗邻结构的压缩(需要进一步的外科手术)和/或栓塞症。最近的研究还显示，PMMA和天然骨质间的压力失配会导致邻近PMMA治疗区椎骨内的继发性骨折的增加(Trout A.T.，Kallmes D.F.，Kaufmann T.J.，Journal of Neuroradiology，2006，27：217-223)。 

该技术的进一步复杂性是PMMA的高放热性，其可以潜在地引起热坏死，延伸至硬脑膜囊、脊髓和神经根部。该放热性还限制了PMMA结合任何药物学或化学治疗的试剂的能力。PMMA还是不可再吸收的原材料，并且能够浸出未反应的、未聚合的和低分子量的化合物。对于该技术，将荧光检查造影剂(通常是硫酸钡)并入PMMA胶粘剂，以促进荧光检查造影剂的释药。硫酸钡在骨质和粘合性能上的长期效应尚不完全明了。 

PMMA的粘度也是个关键参数。其必须足够低，以允许注射；并且足够高，以防止其被挤压入脉管系统。该粘度随时间上升，为临床医生提供大约10分钟的观察期，以进行该技术并且取回针。 

因此，人们强烈需要可克服上述缺点的可注射的骨质增加组合物。

因此，本发明的一个目的在于提供新的用于骨质增加术、比如椎体成形术和椎体后凸成形术的可注射组合物。 

发明内容

本发明涉及一种微多孔的、可注射的、可完全再吸收的即生物学可降解的纤维蛋白基质。本发明的原材料基本上无放热性，显示出典型地在弹性体内可看见的机械性能，并且在机械性方面优于单独的纤维蛋白。通过结合合适的造影剂可获得足够的辐射不透明度，并且通过结合微粒性物质可获得或控制粘度。不同于PMMA，在某些实施方式中，本发明的起始原材料快速胶凝并且可以立即被释放。完成该技术的时间没有上限，允许有更多的时间以释放该原材料。 

本发明的一个方面涉及一种用于可注射骨质增加组合物的多组分体系，其包含： 

含有纤维蛋白原的组分(a)； 

含有凝血酶的组分(b)； 

含有至少一种造影剂的组分(c)；以及 

含有至少一种类型含有钙盐的颗粒的组分(d)，该颗粒的直径约为200μm以下。 

根据本发明的一个实施方式，如上所述的多组分体系的组分(a)至(d)各自以溶液形式存在，其中，至少组分(a)特别与组分(b)分离。 

如上所述的用于可注射骨质增加组合物的多组分体系可以进一步包括适合于例如增加、加强、支撑、修复、再造、愈合或填充骨质的任何其他组分，比如成骨诱导试剂、生长因子、化学治疗的或者药物学的试剂、生物活性试剂、硬化剂和/或粘合剂、以及矿物质添加剂。这些化合物可以被包含在根据本发明的多组分体系的任何组分(a)至(d)中，或者可以作为额外的组分被包含。 

根据本发明的一个实施例，如上所述多组分体系的纤维蛋白原组分(a)可以进一步包含一种或多种细胞外基质蛋白质，例如纤连蛋白、细胞相关蛋白质、其他血浆来源的蛋白质例如凝血因子XIII(FXIII)和蛋白酶、以及蛋白酶抑制剂，及其混合物。根据本发明的纤维蛋白原溶液也可以包括任何呈现有技术状态、而被包含在用于科学的和/或可在市场上买到的纤维蛋白原组合物中的添加剂，例如商品化的纤维蛋白原溶液。 

术语“纤维蛋白原”不但包括纤维蛋白原本身，而且包括任何凝结形成性物质，比如凝结形成性的纤维蛋白原衍生物，例如“纤维蛋白1”。