[发明专利]干扰缺损病毒

说明书

发明领域

本发明涉及病毒学以及动物(包括禽类和人)中病毒感染，特别是甲 型流感的预防和/或治疗。本发明还涉及抗病毒治疗领域。本发明进一步涉 及生产用作预防和/或治疗病毒感染的活性剂的干扰缺损(DI)病毒，即 “DI病毒”的过程。“DI病毒”是确定的，通常是克隆的“干扰缺损” 病毒。“干扰病毒”通常是干扰非缺损病毒的正常复制和感染周期的缺损 病毒。(DI流感病毒制剂在本领域已为已知，但是存在遗传异质性。)

背景技术

正黏病毒科(Orthomyxoviridae)是感染脊椎动物的RNA病毒。该科包 括引起流感的那些病毒。

流感是以发烧、咳嗽和严重的肌肉疼痛为特征的呼吸系统的病毒感 染。流感病毒根据其核蛋白和基质蛋白的抗原差异分为三个属：甲型流感 病毒(Influenzavirus A)、乙型流感病毒(Influenzavirus B)和丙型流感病毒 (Influenzavirus C)。

甲型和乙型流感病毒均含有八段单链RNA(ssRNA)。所述病毒包含主 要外病毒粒子蛋白，血凝素(H)和神经氨酸酶(N)，其中有16个H亚型 和9个N亚型，它们可能形成所有144种可能的排列。

丙型流感病毒含有七段ssRNA，因为该病毒缺乏单独的神经氨酸酶基 因(参见Lamb，R.和Krug，R.M.(1996)第45章；Orthomyxoviridae：The viruses and their replication(正黏病毒科：病毒及其复制)-Fields Virology (费氏病毒学)，第三版，Raven Publishers，Philadelphia)。

人流感的主要病原体是甲型病毒。该病毒基因组包含八个反义、单链 RNA区段。所述RNA编码9个结构蛋白和2个非结构蛋白。已知它们编 码下文列出的流感病毒蛋白：

区段1编码聚合酶蛋白PB2

区段2编码聚合酶蛋白PB1

区段3编码聚合酶蛋白PA

区段4编码血凝素蛋白(HA)

区段5编码神经氨酸酶蛋白(NA)

区段6编码核蛋白(NP)

区段7编码两个基质蛋白(M1和M2)

区段8编码两个非结构蛋白(NS1和NS2)

甲型和乙型人流感病毒均是造成人季节病的原因，但是仅有甲型流感 病毒引起全球大流行。在人病毒中，已鉴定了三种不同的血凝素(称为H1、 H2和H3)和两种不同的神经氨酸酶(称为N1和N2)。病毒根据其组成 血凝素和神经氨酸酶蛋白分为亚型。例如，引起1918年的“西班牙”流 感大流行的病毒株属于H1N1亚型。H2N2亚型出现于1957年并取代了 H1N1；H3N2亚型出现于1968年并取代了H2N2。每次取代事件已知均为 抗原性转变，并且由于整个人群缺乏对新病毒的有效免疫性，均造成了大 流行。转变之后，主要的病毒H和N表面蛋白经历叫做抗原性漂移的持续 和渐进的抗原性变化。漂移病毒引起每年的流感流行。目前H3N2和 H1N1(其在1977年重新出现)的漂移后代同时存在。乙型流感病毒不会引 起大流行流感但是有助于流行。

不过，大部分甲型流感病毒存在于各种水禽中，引起亚临床肠道感染。 例如，2003年10月，鸡流感流行病开始在环太平洋的多个国家(越南、泰 国、日本、中国、韩国、柬埔寨)蔓延，最近已到达欧洲。此病毒命名为 H5N1。H5分子在禽流感病毒中很常见，但是尚未在发现引起人流行病的 流感病毒中发现。不过，H5N1(具有惊人的致死率)的散发性人案例一直存 在，并且引起了极大关注。