[发明专利](S)-roscovitine在预防和/或治疗神经疾病中的应用

说明书

本发明涉及神经疾病具体是涉及与兴奋性中毒现象相关的神经损伤的 神经疾病的治疗和预防领域。本发明更特别地涉及(S)-roscovitine的新的治 疗应用，其化学名称是6(苄基氨基)2(S)[[羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌 呤)。

兴奋性中毒相应于兴奋性氨基酸的积聚，它们过度激活谷氨酸受体， 导致神经元死亡(Olney JW and Ishimaru MJ，1999；Excitotoxic cell death.Cell death and diseases of the nervous system，Humana Press Inc：197-219)。兴奋性氨 基酸代表一组包含多个成员的谷氨酸盐结构类似物，包括天冬氨酸盐、红 藻氨酸(kainite)及其一些衍生物，已知它们代表强神经元兴奋剂。谷氨酸盐 毫无疑问地是最常见的兴奋性氨基酸。兴奋性氨基酸的作用是通过 NMDA、AMPA和红藻氨酸型的促代谢型和离子型谷氨酸受体传递的。

因此兴奋性中毒在众多的神经疾病相关的神经损伤的发生中起主要作 用，特别是在急性和慢性神经疾病中(Choi，1988，Trends Neurosci，vol11， pages 465-459；Coyle and Puttfarcken，1993，Science，vol.262，pages 689- 695；Lipton and Rosenberg，1994，New Engl J Med，vol.330，pages 613- 622)。

因此，鉴别和鉴定预防和/或治疗神经损伤具体是与兴奋性中毒现象相 关的神经损伤的神经保护性化合物是有利的。

Roscovitine的R异构体和外消旋混合物在治疗神经元凋亡中的应用先 前已经在欧洲专利EP 0 874 847中描述。这个专利揭示了roscovitine的抗 有丝分裂性质，特别是其对于细胞分裂周期或凋亡中涉及的多种细胞周期 蛋白依赖性激酶(cdk)蛋白的抑制作用。基于这个结果，并根据细胞分裂周 期与凋亡之间的已知关系(Vermeulen et al，Cell Prolif.2003vol.36(3)，pages 131-49)，该专利的发明人提示了roscovitine对于神经元凋亡的可能作用。

尽管一些化合物已经用于治疗神经损伤，但是它们可能具有副作用， 例如一定的毒性或者效力不足。

因此，仍需要具有改良性质的治疗神经损伤的化合物。

令人惊奇地，本发明人发现roscovitine的S异构体可以完全或者部分 解决上述缺陷，其与R异构体相比具有更好的神经保护效力。因此，本发 明人鉴别和鉴定了一种特殊的化合物，(S)-roscovitine，用于有效预防和/或 治疗与兴奋性中毒现象具体相关的神经损伤。

(S)-roscovitine的这种神经保护性作用是尤为意料之外的。特别地， (S)-roscovitine与(R)-roscovitine相比更弱地抑制细胞分裂周期或凋亡中涉 及的多种细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)蛋白。特别是(S)-roscovitine对于 cdk-5、cdk-1/细胞周期蛋白B和cdc2/细胞周期蛋白B激酶的抑制活性低 于(R)-roscovitine的相应抑制活性(De Azevedo et al.，Eur.J.Biochem.243， 518-526，1997；Bach et al，The Journal of Biochemical Chemistry，280，35， 31208-31219)。附带地，已知这些激酶蛋白、特别是cdk-5和cdc2/细胞周 期蛋白B在神经元死亡中的作用(Dhavan and Tsai，2001；Busser et al. 1998)。

根据第一方面，本发明的目的是(S)-roscovitine或者6-(苄基-氨基)- 2(S)-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤)或者其至少一种药物学可接受的 盐在生产用于预防和/或治疗神经疾病的药物中的应用。

“(S)-roscovitine”是指如下化学式所示的化合物：

6-(苄基-氨基)-2(S)-[[1-羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤)，具体是对映异构 体过量大于或等于90％，具体是对映异构体过量大于或等于95％、尤其是 对映异构体过量大于或等于99％、或者对映异构体过量甚至大于或等于 99.5％。