[发明专利]铁屎米-6-酮及其类似物在治疗分枝杆菌相关病理中的用途

说明书

本发明涉及铁屎米-6-酮及其类似物在制备用于治疗或预防与分枝杆菌相关，或由分枝杆菌引起的病理，特别是结核病的药物中的用途。 

铁屎米-6-酮是一种从植物中分离的已知化合物，所述植物例如臭椿(Ailanthus altissima)(苦木科(Simaroubaceae))(Ohmoto等人，Chem.Pharm.Bull.，1976，24，1532-1536)；抗痢鸦胆子(Bruceaantidysenterica)(苦木科(Simaroubaceae))(Fukamiya等人，Planta Med.，1987，53，140-143)、Eurycomaharmandiana(苦木科(Simaroubaceae))(Kachanapoom等人，Phytochemistry，2001，56，383-386)、骆驼蒿(Peganum nigellastrum)(蒺藜科(Zygophyllaceae))(Ma等人，Phytochemistry，2000，53，1075-1078)。 

铁屎米-6-酮和部分其衍生物显示有趣的药理活性，和显著的抗真菌活性(Thouvenel et al.，2003；Soriano-Agatón et al.，2005)，还有对南美洲锥虫病(Chagas′disease)的杀锥虫活性(WO2004/050092)。 

除其他细菌外，分枝杆菌已经被充分研究，因为它们引起两种严重疾病：结核病和麻风病。 

由于结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)(或郭霍杆菌(Koch′s bacillus))，结核病是一种传染性、传播性和流行性疾病，具有高度显著的呼吸器官趋向性。结核分枝杆菌属于分枝杆菌属，麻风杆菌(leprosy bacil lus)(麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae))也属于分枝杆菌属。

据认为，结核病每年造成约2百万人死亡(WHO，2006)。而且结核病越来越常与HIV病毒感染有关(约占全世界AIDS死亡的13％)，因此对免疫抑制患者且首先是AIDS患者的抗结核病治疗越来越重要。 

肺结核病是最常见的变体，但是身体的其他部位可被感染(肾脏、关节、生殖器、心包、脑......)。 

结核污染主要由于杆菌释放到大气中，通过悬浮于空气中的飞沫引起。吸入小量的飞沫足以感染一个个体。通过食物传播(摄入被牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)污染的肉或奶)几乎消失。 

任何形式的结核病(呼吸道结核、骨和关节结核)的治疗依赖于规律服用抗生素。对任何患者，有放射学或系统性体征的明显原发性感染必须考虑结核病并按照结核病治疗。 

标准的治疗依赖6个月期间每天服用异烟肼和利福平，在前2个月同时给予吡嗪酰胺和乙胺丁醇(Working Group of the Freneh HighCouncil of Public Hygiene)。此多药疗法的首要目标是对多种杆菌种群实施影响，并在6个月的时间内得到治愈。第二个目标是预防选择耐药的突变体，其可引起耐药杆菌复发。 

然而，直至今天，该标准治疗总是不足以防止耐药菌株的出现。 

本发明目标之一是提供新类化合物，其对于治疗与分枝杆菌相关，或由分枝杆菌引起的病理是有效的。 

本发明目标之一是提供具有药理性质的抗结核病新药，其效能可比得上已经使用的药物的药理性质，而且该药理性质使其能矫正对在用药物耐药的菌株的出现。 

本发明目标之一是提供抗结核病的新药，其对免疫抑制患者有效。 

在本发明中已经令人惊讶地发现铁屎米-6-酮及其衍生物具有抗分枝杆菌性质。 

本发明涉及具有下式(I)的至少一种化合物在制备用于治疗或预防与分枝杆菌相关或由分枝杆菌引起的病理的药物中的用途：

其中： 

·B代表： 

*氮原子，或 

*N-氧化物N⁺-O^-，基团，或 

*具有式N⁺-R或N⁺—R的基团 

x^-

R代表烷基，其为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包括1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，其可被取代，例如被至少一个卤原子，和X-代表阴离子，其选自无机或有机阴离子；