[发明专利]结肠药物递送制剂

说明书

本发明涉及具有包含药物的核心和缓释包衣的缓释制剂。尤其涉 及用于将药物递送到结肠的缓释制剂。

将药物靶向结肠可用作实现局部治疗或全身治疗的方法。结肠易 感多种疾病，包括炎性肠病、肠易激综合征、便秘、腹泻、感染和癌 症。在这些情况下，药物靶向结肠可最大化治疗的疗效。也可将结肠 作为药物进入体循环的入口。已经为结肠药物递送开发了多种制剂， 包括药物前体及配方剂型，后者更加常见，因为该理念已被证明可应 用于其他药物。

在开发结肠药物递送剂型中，通过将天然复合多糖(是常驻结肠 细菌多种酶的底物)用作载体材料，也利用结肠内细菌的种群密度更 高这一点。这些材料可完整地通过上胃肠道区，但在进入结肠后被消 化。至今已研究的材料包括：无定形直链淀粉、果胶、聚氨基葡糖和 半乳甘露聚糖。

无定形直链淀粉耐受上胃肠道酶的消化。但其在结肠内被400种 常驻在结肠中的细菌中超过半数的细菌产生的α-淀粉酶酵解。

将该细菌酶方法的多糖用于结肠药物递送的一个主要的吸引力 是，所用材料是食品级的，所以可安全地用于人类。常把它们用作包 衣或作为基质载体掺入核心材料，而当它们进入结肠后被结肠细菌酶 消化便释放所载药物。该制剂的一个实例使用直链淀粉包衣，公开于 EP-A-0343993(BTG International Limited)。

但这些天然材料的主要的局限是它们在水介质中过度膨胀，从而 导致所载药物在上胃肠道区浸出。为避开这个问题，将它们与不渗透 的材料混合(例如将无定形直链淀粉与非水溶性多聚物——乙基纤维 素混合)。但所述改良物/混合物的问题是要寻找疏水性和亲水性之间 恰到好处的平衡，以防止药物在上呼吸道区不合时宜地释放，但也要 同时允许酶与多糖底物接触且保证药物在结肠内足速释放。

EP-A-0502032(British Technology Group Ltd)公开了解决直 链淀粉过度膨胀问题的一种尝试。它包含活性化合物的片剂应用包含 成膜纤维素或丙烯酸酯聚合物材料和无定形直链淀粉外包衣。一个实 施方案中的活性化合物先包被直链淀粉内层包衣，然后再包被纤维素 或丙烯酸酯聚合物材料的外层包衣。另一个实施方案中的外包衣是直 链淀粉和纤维素或丙烯酸酯聚合物的混合物。该参考文献里阐明，纤 维素材料的体外降解一般不依赖于pH，且优选丙烯酸酯材料也是这 样。该参考文献里公开的每个实施例都是不依赖于pH的纤维素或丙烯 酸酯聚合物。

期刊Controlled Release中的一篇文章(Milojevic et al；38； (1996)；75-84)报道了关于将一系列不溶性聚合物掺入直链淀粉包衣 以控制直链淀粉膨胀的研究结果。评价了一系列纤维素和基于丙烯酸 酯的共聚物，发现市购可得的乙基纤维素()最有效控制膨 胀。所研究的另一个单层包衣是直链淀粉和两种不依赖于pH的丙烯酸 聚合物的混合物，称为RS和RL，但发现该包衣不那么有 效。使用了依赖于pH的可溶性包衣——L100，但仅用于多 层系统，所述多层系统包括用直链淀粉内层包衣包被后再用 L100外层包衣包被的生物活性物质。

WO-A-99/21536(BTG International Limited)公开了另一个基 于直链淀粉的包衣组合物。该包衣组合物包含直链淀粉和由非水溶性 纤维素或丙烯酸酯聚合物材料制成的非水溶性成膜聚合物的混合物。 如EP-A-0502032阐明，纤维素材料的体外降解一般不依赖于pH，且 优选丙烯酸酯材料也是这样。显然，该PCT说明书包含打字错误，因 为它一直在说丙烯酸酯材料的优选形式“降解不依赖于pH的Eudragit L”。据信这应该是指“RL”，其降解确实不依赖于pH。 但不能指L，因为此聚合物的降解依赖于pH。

WO-A-99/25325(BTG International Limited)也公开了包含直 链淀粉和乙基纤维素(优选)或降解不依赖于pH的丙烯酸酯聚合物(备 选)的缓释包衣。该包衣组合物还包含增塑剂及具体应用于制备包含 高于60℃下不稳定的活性物质的剂型的方法，因为该组合物在低于该 温度下制成。需注意的是，该参考文献中也含有上述有关L 的打字错误。

发明人提示，上述BTG参考文献中公开的用于包衣的制剂使用了 直链淀粉，而不是淀粉，且在一部分肠内持续该制剂的释放。