[发明专利]脑血管痉挛抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及用于抑制蛛网膜下腔出血后发生的脑血管痉挛的药剂。

背景技术

蛛网膜下腔出血主要发生在40～60多岁的壮年层，主要指由于动脉瘤的破裂而在包围脑的蛛网膜与脑之间出血的状态。该出血会使头盖骨内压瞬时上升，给脑造成损伤。据统计，约10％的患者在蛛网膜下腔出血发病后立即死亡，约25％的患者危及生命。据说即使初次发病后存活，但约20％患者会在2周内再次出血。作为该蛛网膜下腔出血的治疗，有除去血肿、预防已破裂过的动脉瘤再破裂等。

如上所述，蛛网膜下腔出血本身就是非常恐怖的疾病，但在蛛网膜下腔出血治疗结束后，半数以上的患者会出现脑血管痉挛这一特异的病态。该脑血管痉挛是在蛛网膜下腔出血后3～14天发生并持续1～2周的脑主动脉可逆性狭窄。其会导致脑缺血，从而使约40％的患者死亡，约30％的人留下严重的后遗症，能回归社会的最终只有约30％，已成为严重的问题。

但是，对该脑血管痉挛的研究并未充分展开，其预防方法和治疗方法也尚未确立。例如，蛛网膜下腔出血引发脑血管痉挛的机制尚不明确，但据说自由基、脂质过氧化反应、花生四烯酸级联反应、血管周围神经的损伤、内皮依赖性舒血管效应的损伤、血管壁的结构改变等多种因素复杂地参与其中。因此认为即使阻碍上述因素中的任一个，也很难预防或治疗脑血管痉挛。

现在，作为针对脑血管痉挛的全身药物治疗法，有给予盐酸法舒地尔、奥扎格雷钠。另外，也在蛛网膜下腔出血的手术中向脑池内给予组织型纤溶酶原激活剂。但它们的效果并不充分。

HMGB1是从啮齿类到人类中存在的95％以上的氨基酸序列相同的蛋白质。该HMGB1也虽然存在于正常细胞中，但在败血症(全身性炎症反应症候群)放出的菌体内毒素LPS(脂多糖)的刺激下，血中浓度上升，最终导致组织损伤。因此，在日本专利特表2003-520763号公报所述的技术中，为了治疗以炎症性细胞因子级联的活化为特征的症状，给予HMGB1拮抗剂。但是，虽然在日本专利特表2003-520763号公报中例示了许多介以炎症性细胞因子级联的疾病或症状作为治疗对象，但对脑血管痉挛未作记载和提示。

另外，在日本专利特表2005-537253号公报中，作为用于治疗由坏死组织诱发的副作用的组合物，公开了含有HMGB1抗体等的组合物。但是，作为该副作用，仅例示了邻近活细胞的活化、骨髓细胞的动员及活化、内皮屏障功能的丧失、浮肿，对脑血管痉挛未作记载和提示。

发明内容

如上所述，尽管蛛网膜下腔出血后发生的脑血管痉挛会导致死亡或严重的后遗症，但没有可靠的抑制方法

为此，本发明应解决的技术问题在于提供对蛛网膜下腔出血后发生的脑血管痉挛有效且副作用少的脑血管痉挛抑制剂。

本发明者为了解决上述技术问题，对于对抑制脑血管痉挛有效的药剂进行了各种研究。结果发现，抗HMGB1单克隆抗体具有比过去报道的任何药剂均优异的效果，从而完成了本发明。

本发明的脑血管痉挛抑制剂的特征在于，以抗HMGB1单克隆抗体为有效成分。

在本发明中，为了制造用于抑制脑血管痉挛的药剂，使用抗HMGB1单克隆抗体。

本发明的脑血管痉挛抑制方法的特征在于给予抗HMGB1单克隆抗体。

附图说明

图1是蛛网膜下腔出血模型兔子的无处理组在蛛网膜下腔出血前后的脑基底动脉的造影照片。图中，各组的左侧(前)表示蛛网膜下腔出血前的照片，右侧(后)表示蛛网膜下腔出血前的照片。各组中，蛛网膜下腔出血后(右侧)血管径明显变细，可见强烈的脑血管痉挛。

图2是蛛网膜下腔出血模型兔子的IgG给予组在蛛网膜下腔出血前后的脑基底动脉的造影照片。图中，各组的左侧(前)表示蛛网膜下腔出血前的照片，右侧(后)表示蛛网膜下腔出血前的照片。各组中，蛛网膜下腔出血后(右侧)血管径明显变细，可见强烈的脑血管痉挛。

图3是蛛网膜下腔出血模型兔子的本发明抗体给予组在蛛网膜下腔出血前后的脑基底动脉的造影照片。图中，各组的左侧(前)表示蛛网膜下腔出血前的照片，右侧(后)表示蛛网膜下腔出血前的照片。各组中，蛛网膜下腔出血后(右侧)脑血管痉挛与图1的无处理组及图2的IgG给予组相比得到明显抑制。

图4是用于比较无处理组、IgG给予组以及本发明抗HMGB1单克隆抗体组的血管收缩率的图。本发明的抗HMGB1单克隆抗体的脑血管痉挛抑制作用与无处理时和给予IgG时相比具有显著性优势。

具体实施方式