[发明专利]一种用于灭活包膜病毒的组合物

说明书

技术领域

本发明通常涉及由包膜病毒引起的疾病的预防领域。更确切地说，本发 明涉及用于灭活包膜病毒的组合物，该组合物含有至少一种能够与所述包膜 病毒相互作用的非磷脂的脂质囊泡(nPLV)、以及能够增强所述非磷脂的脂质 囊泡(nPLV)与所述包膜病毒的膜之间的脂质交换的试剂。

背景技术

病毒是遗传物质与少量的病毒特异性蛋白的包裹体(packet)。病毒能通 过特定的受体进入所选择的细胞，也能在这些细胞中使用常规的细胞机制进 行复制，然后破坏它们的前任宿主而脱离出来。抗病毒的策略使用了免疫技 术或能够抑制病毒的特定功能的药物。这是比较困难的，因为抗多种病毒的 药物还会对正常的细胞功能产生干扰。由于病毒已趋向进化为具有最少的病 毒特异性功能，因此，适合的标准的、细胞功能替换的、病毒特异性的标靶 的数量很少。由于存在大量的病毒，因此，靶向于一种给定的病毒的特异性 活性的药剂不可能对不同的病毒产生同等的作用。由于病毒的基因组的突变 很频繁，因此，病毒通常进化成对特定的、先前有效的药剂有抗性，从而摆 脱化学疗法的药剂的选择性压力。因此，在测试的数千种抗病毒药剂(一半 是抗艾滋病病毒(HIV)药剂)中，仅有约40种持续有效。抗HIV药剂的 结合使用对获得显著的疗效来说通常是必需的。同样地，在使用疫苗后经常 会发生“抗原性转变”的突变，使疫苗的保护性降低(流行性感冒约为1年)， 这对于针对可能的爆发的流感的策略是一个主要的问题。

病毒可以分成非包膜病毒和包膜病毒。所述包膜病毒被包裹在脂蛋白膜 或者外壳内。这种外壳源自宿主细胞，作为病毒表面的“芽”，其主要由不 是由病毒基因组编码的脂质组成。虽然所述外壳携带有用于附着或进入靶向 细胞的分子决定簇，并且对包膜病毒的传染性来说是必需的，但是所述外壳 不易于对药剂产生抗性或者产生抗原性转变。

虽然病毒的外壳脂质源自宿主细胞的质膜，但它们在外壳中沉积的比例 与宿主细胞质膜中的比例有所不同。例如，HIV病毒的外壳富含胆固醇(2.5 倍)和鞘磷脂(3倍)，这两种物质均主要定位在所述外壳的外层(Aloia，et al 1993.)。流感病毒的膜同样富含这些物质(Scheiffele，et al 1999)，并且已经报 道了其它包膜病毒也具有相同的模式。重要的是，最近研究表明，胆固醇的 消耗与包膜病毒的感染有关(Ono and Freed，2001；Simons and Ehehalt，2002)。 事实上，证据表明多种包膜病毒的外壳均含有富集在胆固醇中的相分离的 “脂质筏(raft)”，因此说明了病毒外壳脂质可以作为抗包膜病毒的武器中 的标靶。

由于感染细胞的病毒的脂质筏是由这些细胞合成的，因此，使用针对细 胞的抑制剂(如“他汀类”)，将会产生严重的全身毒性，因此，不能接受“抗 -筏制剂”。实际上抗-筏策略将仅仅对细胞外形式的病毒有效，且这些形式是 细胞外易接近的，即，在鼻咽和口咽以及呼吸道中(例如，流行性感冒)， 泌尿生殖器道中(例如，HIV)，皮肤(例如，单纯疱疹)或沉积在表层(污 染物)上。

实际上，胆固醇和其他脂质能够在细胞膜的磷脂层之间以及脂质体之间 进行交换，并提供重要的信息。McLean和Phillips(1981)指出脂质体之间的 胆固醇转换的“半衰期”较短，半衰期(T_1/2)为2-3分钟，这说明了在这些 颗粒之间发生碰撞。Steck等(2002)支持了这样的结论。他们证明了，从红细 胞至受体的所有的胆固醇转移所需要的T_1/2为约1秒，并且T_1/2仅取决于受 体的浓度。它们提出了“活化-碰撞”机制，其中，胆固醇通过碰撞被捕获。 位于膜之间的鞘磷脂的荧光类似物的转移所需要的T_1/2为约21秒(Bai and Pagano，1997)，C₁₈脂肪酸从油向水的转移的“离开-速率(off-rate)”的T_1/2为约1.3秒(Small，2002)。相反，在37℃下检测的脂质体间的磷脂酰胆碱转 移的T_1/2约为48小时(McLean and Phillips，1981)。