[发明专利]嗜球果伞素用于铁代谢障碍治疗的用途

说明书

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本发明涉及通过使用嗜球果伞素及其合成类似物对铁代谢障碍的治疗 与预防。

铁是在自然界中广泛分布的元素，其实际上在所有的动物和植物有机 体的细胞中均可检测得到。如同必需的微量元素一样，铁及其化合物在哺 乳动物包括人类的健康营养中起着重要的作用。各种铁缺乏障碍自然发生 在人体与动物以及植物中，但亦观察到基于升高的铁水平的铁代谢障碍。 在兽医界与人体营养中，通过摄取通常包含铁(II)或铁(III)化合物的铁制品 消除铁缺乏障碍是可能的。

已知铁(II)在人体和动物中主要在十二指肠被吸收。铁(III)通常首先被 还原，且只有那是才被吸收。在人体中约三分之二的铁与血红蛋白结合， 同时三分之一的铁以其他蛋白质的形式，例如肌红蛋白或铁蛋白贮存。然 而人体和动物中大多数铁的需求可简单地通过血红蛋白降解释放的铁再利 用而得到满足，剩余的血红蛋白必须通过饮食供应。

几十年来已经了解，铁化合物不仅具有腐蚀作用，在较高剂量时亦具 有粘膜刺激性与急性毒性作用。当在血液中的贮存蛋白质超过结合能力时， 毒性的严重临床表现可发生。在胃肠道中，还包括在肝中基础的细胞损伤， 尤其可通过从水和氧中金属离子铁(II)和铁(III)转变而形成自由基得到解 释。羟基自由基的发生率增加，其是强氧化剂。羟基自由基与细胞中的各 种有机分子反应并导致整个器官的严重损伤或破坏。例如对于硫酸铁(II) 的急性毒性(LD50)的剂量在小鼠中为约700mg/kg体重，在大鼠中为约 300mg/kg体重，在家兔中为约600mg/kg体重。

但是，人体与动物不仅经历急性中毒，其通常在铁施用后仅数小时成 为临床表现(例如，如果小的儿童吞食了太多的维生素偶然中毒)，亦观察 到由于在饮食中常规的过量金属供给，特别是铁的供给的慢性中毒(参见， 例如，血铁质沉着)。

中毒的典型症状特别涉及胃肠道(例如，小肠出血和腹泻)，尿道(尿变 色)、心血管系统(例如代谢性酸中毒与循环性休克)和皮肤(粘膜损伤，水 肿)。

除了所述由于铁摄取增加所致的铁代谢障碍，遗传因素亦起到重要作 用。例如，在血色素沉积病中发现身体中铁吸收的增加与铁在各种器官的 沉积。在这种情况下，有胰脏与肝脏的硬变性改变，通过皮肤色素变化与 心肌损伤，经常在症状上是可检测的。

尽管许多个世纪以前通过“放血术”帮助有铁代谢障碍或铁中毒的患者 是可能的，后来还是开发了不同的治疗方法。

金属中毒的治疗目标首先并且主要是常发生的循环和呼吸问题的对症 治疗，但是其次通过施用适当的解毒剂降低铁的水平是可能的。临床实践 中施用解毒剂的实例是螯合剂甲磺酸去铁胺，其可静脉给予剂量高达 80mg/kg/d，尽管有必要精确地保持低的输注速率。

本发明的一个目的是提供更有效的治疗方法，其对铁代谢障碍可更易 于实施并且具有较少副作用。

已经令人惊奇地发现嗜球果伞素及其合成类似物可有效地使用以治疗 和预防铁代谢障碍。

嗜球果伞素可用于制备治疗和/或预防哺乳动物，特别是人类中铁代谢 障碍的药物。

嗜球果伞素作为天然产物已被发现数十年。它们在自然界中是由 Strobilurus菌属的真菌产生的，但亦可满意地通过合成路径制备。因为天 然存在的strobulin A在光的暴露下易于降解，近年来已经合成制备了许多 衍生物，且它们中的一些已商业化地用作杀菌制剂的活性成分。

嗜球果伞素至今已被使用作为各种谷物的真菌的预防控制。它们作用 在线粒体并通过引导呼吸链电子转运的停止干扰细胞的呼吸过程。

EP-A 477631、WO 97/15552和WO 03/075663描述了例如适宜的嗜球 果伞素衍生物。

本发明因此涉及作为药物的嗜球果伞素一般地与特别地用于治疗和/ 或预防哺乳动物、特别是人类的铁代谢障碍的用途。

本发明亦涉及嗜球果伞素衍生物用于制备治疗和预防(预防)铁代谢障 碍的药物或药物组合物的用途。

尽管可使用不同结构的嗜球果伞素衍生物，优先地使用根据本发明的 通式(I)嗜球果伞素衍生物。

涉及的本化合物具有式(I)的结构：

其中取代基具有以下含义：

X 为卤素、C₁-C₄-烷基或三氟甲基；