[发明专利]与药物不良反应相关的HLA等位基因及其检测方法

说明书

【相关申请的交叉引用】

本申请要求2006年5月11日提交的美国专利申请No.60/800,121的权益，其 内容在此被整体结合进来。

【背景技术】

药物不良反应(Adverse Drug Reaction，简称ADR)为一种非预设且不希望 发生的药物反应。特别是指药物在剂量上为预防用剂量、诊断用剂量，或是治 疗用剂量所造成之非预期与非预定之反应。依据广泛撷用之统合分析，ADR 位在最常见死因之第四位与第六位之间(Lazarou et al.，JAMA，279(15)：1200-1205，1998)。2-3％住院患者是因皮肤ADR而住院治疗 (Bigby et al.，JAMA，256(24)：3358-3363，1986)，其病征之严重性从轻微斑状丘疹 (MPE)，随着严重性的增加，到甚至有致命危险的病征，例如：过度敏感症候 群(HSS)、史狄芬-琼森征候群(SJS)及毒性表皮坏死溶解(TEN；李耶氏征候群 (Lyell′s syndrome))，而后者的致死率可高达40％。

过度敏感症候群(HSS)除皮肤发疹外，其特征在于另伴随有全身性表征 (如：发烧、嗜酸性白血球增多症，以及淋巴腺肿)的多重器官涉入(如：肝 炎或肾脏炎)。史狄芬-琼森征候群(SJS)及毒性表皮坏死溶解(TEN)属于免疫复 合体介导之过度敏感病变，特征在于迅速发生水疱斑疹、涉及黏膜之特定部位 损伤以及脱皮(Roujeau et al.，J Invest Dermatol，102：28S-38S，1994)。大多数的 史狄芬-琼森征候群(SJS)及毒性表皮坏死溶解(TEN)病例是由药物引起，例如磺 酰胺类、抗痉挛药、别嘌醇(allopurinol)、非类固醇消炎药(NSAID)，及抗疟疾 药(Roujeau et al.，N.Engl.J.Med.，333(24)：1600-1607，1995)。在台湾抗痉 挛药(如卡马西平(carbamazepine)、苯妥英(phenytoin)与苯巴比妥)及别嘌醇，为 最常引起史狄芬-琼森征候群(SJS)及毒性表皮坏死溶解(TEN)之药物。

近来药物遗传学之发展已倾向将ADR之罹患机率与特定遗传等位基因有 关。例如，硫嘌呤甲基转化酶(TPMT)的基因多样性，被发现与硫唑嘌呤 (azathioprine，系一种类风湿或癌症药物)所导致的药物不良反应有绝大关系 (Yates et al.，Ann，Intern.Med.，126(8)：608-614，1997)。此外，研究结果也 显示罹患由特定药物引发SJS/TEN/HSS的机率是由遗传决定(Gennis MA，Am. J.Med.，91(6)：631-634，1991；Edwards SG，Postgrad.Med.J.，75(889)： 680-681，1999)，但其负责之遗传因子仍有待判别。

这些药物遗传学之研究显示，检测患者体内不良药物相关之等位基因有益 于评估患者是否有发生药物不良反应之风险。这种由临床实验改良修正 (Clinical Laboratory Improvement Amendments)之分子诊断法现已在美国及欧 洲之认证实验室(reference laboratories)获得认可。

为了确定一特定等位基因的存在，需检测一个或多个特定之核苷酸。在许 多例子中，需针对等位基因内的多重区域为目标以达到精确的判定。例如：目 前已知用来判定一HLA-B等位基因(如：HLA-B*1502或HLA-B*5801)的方法， 需检测该等位基因内至少六个区域。

【发明内容】

本发明提供一种评估患者发生药物不良反应之危险性之方法，尤其是SJS、 TEN，或过度敏感症候群(Hypersensitivity，HSS)。已发现一HLA-B等位基因， HLA-B*1502，与多种药物(例如卡马西平(carbamazepine，CBZ))所诱发之 SJS/TEN有关。此外，另一种HLA-B等位基因，HLA-B*5801也特别与别嘌醇 所诱发SJS/TEN有关。HLA-B*5801也与别嘌醇诱发的过敏症状 (Hypersensitivity，HSS)有关。由卡马西平(CBZ)所诱发较温和之皮肤反应，如： 斑丘疹、多形性红斑(EM)、荨麻疹及固定药物发疹，则特别与HLA-B*4601有 关。