[发明专利]抗病毒嘧啶核苷衍生物

说明书

本发明涉及在预防和治疗例如由水痘带状疱疹病毒(Varicella Zoster virus)(VZV)引起的病毒感染中具有治疗用途的某些核苷类似 物的酯衍生物。水痘带状疱疹病毒是水痘和带状疱疹的发病原因，其 能够引起相当严重的人类疾病及痛苦。本发明还提供包含这样的酯衍 生物的药物组合物，以及通过给予这样的衍生物来治疗或预防病毒感 染的方法。

WO01/83501A1，其内容引入本文作为参考，描述了某些具有抗 水痘带状疱疹病毒(VZV)的有效活性的核苷类似物，所述核苷类似物 具有通式(I)：

其中：

Ar为任选取代的芳族环系统，所述芳族环系统包含一个六元芳族 环或两个稠合六元芳族环；

R₈和R₉各自独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、硝基、氰基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷基硫醇、 芳基硫醇、芳基；

Q选自O、S和CY₂，其中Y可以相同或不同且选自H、烷基和 卤素；

X选自O、NH、S、N-烷基、(CH₂)，其中m为1至10，和CY₂， 其中Y可以相同或不同且选自氢、烷基和卤素；

Z选自O、S、NH和N-烷基；

U”为H且U’选自H和CH₂T，或U’与U”接合以形成包含Q的环 部分，其中U’-U”一起分别选自CTH-CT’T”和CT’＝CT’以提供选自如 下的环部分：

其中T选自OH、H、卤素、O-烷基、O-酰基、O-芳基、CN、NH₂和N₃；

T’选自H和卤素，且其中存在一个以上可以相同或不同的T’；

T”选自H和卤素；且

W选自H、磷酸酯基及其药物可接受盐、衍生物或前药；

其限制条件为当T为OAc且T’和T”存在且为H时，Ar不为4-(2- 苯并噁唑基)苯基。

下述化合物1和2为根据WO01/83501A1尤其优选的化合物：

化合物1           化合物2

本发明的目的是提供用于治疗或预防病毒感染，尤其是由水痘带 状疱疹病毒(VZV)导致或加重的病毒感染的新颖化合物。

本发明的另一目的是提供用于治疗这样的病毒感染的化合物，所 述化合物具有改良的生物利用度。

本发明的另一目的是提供具有有利药物动力学特性的这样的化合 物。

本发明的不同目的是提供制备这样的化合物的方法。

本发明的一方面因此提供通式(II)化合物或其药物可接受盐或水 合物：

其中X为O、S、NH或CH₂，

Y为O、S或NH，

Z为O、S或CH₂，

R₁为C_1-6烷基，优选为正烷基，例如正戊基或正己基，且

R₂和R₃中的一个为OH，且R₃和R₂中的另一个为中性非极性氨 基酸部分。

所述中性非极性氨基酸部分R₂或R₃优选为：

其中R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地为H或C_1-2烷基。

R₆和R₇优选均为H。

在某些实施方案中，R₂或R₃中的一个可以是缬氨酸、白氨酸、异 白氨酸或丙氨酸。R₂或R₃优选为缬氨酸。

应当理解，本发明的缬氨酸酯可以是L-缬氨酸、D-缬氨酸或D，L- 缬氨酸。

此外，X、Y和Z优选均为O。

本发明的尤其优选化合物为：

化合物3　　　　　　　　　　化合物5