[发明专利]调节炎性介质的方法及用于该方法的肽

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求享有2006年3月6日提交的美国专利申请11/367,449的 优先权，后一申请是2004年3月17日提交的美国专利申请10/802,644的 部分延续申请，后一申请是2002年6月26日提交、现已放弃的美国专利 申请10/180,753的继续申请，后一申请要求享有2001年6月26日提交的 美国临时申请60/300,933的优先权，上述申请公开的内容在此完整引入作 为参考。

联邦政府支持的声明

本发明是在美国联邦政府的资助下完成的，国立卫生研究院项目号 R01HL36982。美国政府对本发明享有一定权利。

发明领域

本发明涉及调节细胞分泌过程的方法。更具体地，本发明涉及调节 炎性介质的释放。本发明还涉及调节炎性细胞中膜结合的囊泡或者颗粒分 泌炎性介质的胞内信号机制。

发明背景

在人类和非人类动物中，粘液的分泌过多导致大量气道炎性疾病的 发病。以下情形中经常可以见到增加的粘液分泌：慢性疾病，例如哮喘， 慢性梗阻性肺病(COPD)和慢性支气管炎；遗传性疾病例如囊性纤维化；变 应性疾病(特应性，变态反应性炎症)；支气管扩张症；和许多急性、传 染性呼吸道疾病例如肺炎，鼻炎，流感或者普通感冒。

在这些呼吸性疾病中伴随粘液分泌过多的是气道中炎性细胞的持久 存在。这些细胞对这类疾病的病理学作用很大，其通过这些细胞释放的炎 性介质造成组织损伤。该慢性炎症造成的这类损伤的一个实例存在于囊性 纤维化患者，其中中性粒细胞释放的介质(例如，髓过氧化物酶)诱导气 道上皮组织的脱落。

粘液的分泌不足(under-secretion)也具有不良影响。气道粘液作为物 理屏障可以抗吸入的生物学活性颗粒，并且可以预防气道的细菌定殖和灭 活白细胞释放的细胞毒性产物。King等，Respir.Physiol.62：47-59(1985)； Vishwanath和Ramphal，Infect.Immun.45：197(1984)；Cross等，Lancet 1：1328(1984)。在眼部，粘液维持泪膜，对眼睛健康和舒适非常重要。胃肠 道的粘液分泌还具有细胞保护功能。粘液作为化学、生物学和机械屏障的 作用说明，粘膜分泌异常低的粘液是有害的。

哺乳动物气道布满由气道上皮(杯状)细胞和粘膜下腺产生和分泌 的粘液薄层。在气道疾病例如哮喘、慢性支气管炎和囊性纤维化中，粘液 的分泌过多是共同症状。过量的粘液可能导致阻塞和对传染的易感性。粘 液的主要成分是由分泌细胞合成并保存在胞质粒中的粘蛋白。粘蛋白是由 呼吸道、胃肠道和雌性生殖道中包括的上皮细胞分泌的糖蛋白家族。粘蛋 白造成粘液的粘弹性质，已知至少8种粘蛋白基因。Thornton，等，J.Biol. Chem.272，9561-9566(1997)。由粘蛋白分泌过多和/或粘液细胞增生造成的 粘液纤毛损伤导致气道粘液填塞，这将加速慢性感染、气流阻塞，有时甚 至是死亡。许多气道疾病，例如慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病，支气管 扩张，哮喘，囊性纤维化和细菌感染的特征在于粘蛋白的过度产生。E. Prescott，等，Eur.Respir.J.，8：1333-1338(1995)；K.C.Kim，等，Eur.Respir. J.，10：1438(1997)；D.Steiger，等Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，12：307-314 (1995)。在合适的刺激下，粘蛋白颗粒通过胞吐过程释放，其中颗粒转移到 细胞外周，在那里所述颗粒的膜与质膜融合，允许内容物的腔分泌。