[发明专利]用于治疗新生血管病的包含VEGF抑制剂和丝氨酸蛋白酶的组合

说明书

本发明涉及用于抑制包括眼组织的血管生成在内的不必要的血管生成 的组合物、包含几部分的药盒和方法。特别是涉及使用VEGF抑制剂和另 一种疗法的组合来治疗包括眼组织的新生血管形成在内的新生血管形成的 组合物、包含几部分的药盒和方法。

血管生成，也称为新生血管形成，是新血管藉此形成的基本过程。在 正常生理条件下，血管生成受到高度调控，并且在生殖、胚胎发育、组织 修复和创伤愈合中是不可缺少的(综述参见Carmeliet，2005，Nature，438， 932-936)。然而血管生成也可在多种病理条件下发生，所述病理条件包括 肿瘤生长和转移；炎症性疾病如类风湿性关节炎、银屑病、骨关节炎、炎 性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎及其它炎症性疾病；以及眼部血管生成， 例如在糖尿病视网膜病、年龄相关性黄斑变性(AMD)以及其他多种眼病中 的血管生成(参见例如Folkman，1995，Nat.Med.，1，27-31)。实际上，血管 生成响应于多种前血管生成刺激物而发生，例如生长因子、细胞因子和其 他生理学上的分子，以及其他因素如缺氧和低pH值(Folkman和Shing， 1992，JBC，267，10931)。新血管发育的血管生成的级联过程需要多种分子 的协作，这种作用调控必要的细胞过程如细胞外基质(ECM)重塑、侵袭、 迁移、增殖、分化和小管形成(Brooks，1996，Eur.J.Cancer，32A，2423)。 在起始相后，前血管生成分子例如VEGF、bFGF、PDGF以及其他分子通 过刺激它们的细胞表面受体来激活内皮细胞(例如VEGFRl/Flt-1和 VEGFR2/FIk-I/KDR；综述见Ferrara，2004，Endocr.Rev.，25，581-611)。 这些被激活的细胞经过细胞增殖过程，提高细胞粘附分子的表达，增加蛋 白水解酶的分泌，增加细胞迁移和侵袭。许多不同的分子参与了促进增殖 和侵袭，包括参与粘附的整联蛋白、选择蛋白和免疫球蛋白基因超家族的 成员以及蛋白水解酶类，如降解细胞外基质的基质金属蛋白酶和丝氨酸蛋 白酶(Brooks，1996，Eur.J.Cancer，32A，2423)。最终，来自细胞表面受体 的生化信号的复杂级联与细胞外基质成分和可溶性因子相互作用，导致腔 管形成并分化为成熟的血管。

尽管对脉络膜和/或视网膜新生血管形成的分子机制所知甚少，但是已 发现所述的特定的血管生成过程是导致AMD病人和患有其他视网膜病变 如糖尿病视网膜病或早产儿视网膜病变的病人视力严重丧失的原因。

年龄相关性黄斑变性是发达国家中致盲的主要原因，在美国有大约 1500万该病的病人。AMD的特征是一种进行性的黄斑变性疾病。AMD 有两种形式：有新生血管的和没有新生血管的。没有新生血管的AMD形 式更为常见，它导致黄斑缓慢地退化，历经数年逐渐丧失视力。有新生血 管的AMD形式是引起视力严重丧失的主要原因，它是由于视网膜后异常 的血管增殖导致出血和纤维化，结果引起视觉异常。目前的治疗尝试和临 床试验的主要目的是例如使用血管生成抑制剂、激光光凝术和/或光动力疗 法(PDT)(参见例如WO2004034889)，使AMD中新生血管膜的生长停止。 然而，只有少部分眼睛符合上述介入治疗的标准，而且用这些手段治疗复 发率高，疗效低下。因此，尽管在治疗上有了进展，AMD仍然是发达国 家视力损伤最常见的原因。

另一个使20-74岁的成年人致盲的主要原因是糖尿病视网膜病(DR)。 美国有700万人患糖尿病。尽管糖尿病视网膜病的治疗由于里程碑式的临 床试验而有了进步，其并发症如视敏度丧失、夜间视力丧失和周边视觉丧 失的风险仍然显著，而且往往造成治疗失败。糖尿病视网膜病的特征在于 视网膜脉管系统中异常的新生血管形成伴有血-视网膜屏障(BRB)的水肿和 破裂，导致出血、黄斑水肿、组织损伤和视网膜瘢痕形成。不幸的是，目 前的治疗选择(例如激光光凝术)不能完全令人满意，而且疾病常继续进展。