[发明专利]在含水介质中加溶疏水活性物质的方法

说明书

本发明涉及一种在含水介质中加溶疏水活性物质的方法，其包括使用 至少一种可通过如下步骤得到的超支化聚合物：

(a)如下制备至少一种超支化聚酯：

(a1)通过使至少一种二羧酸或一种或多种其衍生物与一种或多种至少 三官能醇缩聚，或

(a2)通过使至少一种三羧酸或更多元羧酸或一种或多种其衍生物与一 种或多种二醇缩聚，或

(a3)通过使至少一种二羧酸或至少一种其衍生物与至少一种二醇和至 少一种至少三官能醇的混合物缩聚，或

(a4)通过使至少一种二醇与至少一种二羧酸或至少一种其衍生物和至 少一种三羧酸或四羧酸或至少一种其衍生物的混合物缩聚，

(b)合适的话，使所述聚酯与至少一种带有至少一个经由碳酸酯基团、脲 基团或尿烷基团连接的聚氧化烯单元的异氰酸酯或氯甲酸酯反应， 或一种超支化聚酯(a)作为助剂。

本发明进一步涉及可通过如下步骤得到的超支化聚合物：

(a)如下制备至少一种超支化聚酯：

(a1)通过使至少一种二羧酸或一种或多种其衍生物与一种或多种至少 三官能醇缩聚，或

(a2)通过使至少一种三羧酸或更多元羧酸或一种或多种其衍生物与一 种或多种二醇缩聚，或

(a3)通过使至少一种二羧酸或至少一种其衍生物与至少一种二醇和至 少一种至少三官能醇的混合物缩聚，或

(a4)通过使至少一种二醇与至少一种二羧酸或至少一种其衍生物和至 少一种三羧酸或四羧酸或至少一种其衍生物的混合物缩聚，

(b)使所述聚酯与至少一种带有至少一个经由碳酸酯基团、脲基团或尿烷基 团连接的聚氧化烯单元的异氰酸酯或氯甲酸酯反应。

本发明进一步涉及包含至少一种本发明超支化聚合物和至少一种疏水 活性物质的复合物，以及一种生产本发明复合物的方法。本发明额外涉及 一种制备本发明超支化聚合物的方法。

在许多情况下，必须在水中加溶疏水物质如疏水活性物质，而不化学 改性相关的活性物质本身。为此，例如可制备其中相关活性物质呈油相的 乳液。然而，在许多活性药物物质或作物保护剂，特别是在待由体液或植 物体液输送的那些物质的情况下，这类方法是不可行的。在高剪切力作用 下，乳液可破乳。此外，在许多情况下，杀菌并保留乳液是不可能的。

例如由DE-A 33 16 510已知，疏水活性药物物质可溶解在乙醇和水和 丙二醇或聚乙二醇的溶剂混合物中且例如可加工得到可在肠胃外给药的配 制剂。这类溶剂混合物通常包含15-30重量％乙醇。然而，在许多情况下， 在病人的治疗中应注意避免如此大量的醇。

用磷脂，特别是脂质体磷脂在水中加溶基于1，4-二氢吡啶的活性物质 也是已知的；例如参见EP 0 560 138 A。然而，脂质体磷脂受与内源性细 胞膜类脂相同的降解机理支配。为此，取决于介质的pH和离子浓度，以 这种方式制备的脂质体输送体系仅具有有限的储藏期。特别是由于在活性 物质静脉给药的过程中产生的剪切力，脂质体输送体系可被轻易地破坏。

此外，在许多情况下，在肝和/或脾中观察到纳米输送体和活性物质的 过量浓度；观察到不希望的从血管到周围组织的输送；且由于类脂双层的 动态结构，观察到包封的活性物质仅在短时间后就缓慢释放。难以杀菌是 脂质体不适合于全部活性物质输送应用的另一原因。

DE 10 2004 039 875公开了适合作为所谓的纳米输送体系的具有极性 和非极性壳的多壳体系。在小于100％，可能的话50％的程度上官能化的 树枝状聚合物建议作为所公开的多壳体系的核(参见第[0030]段)。然而，在 DE 10 2004 039 875中公开的多壳体系的缺点如下：特别是当它们首先干 燥，然后再分散在水中时，它们显示了明显的形成凝胶的倾向。

因此，本发明目的为提供一种不具有现有技术已知缺点的加溶疏水活 性物质的改进方法。另一目的为提供避免了现有技术已知缺点的输送体系。

为此，已经找到了开头所定义的方法。

加溶指可将在含水介质中疏水，换句话说本身不溶或微溶的活性物质 分子分散地分布。这例如可通过复合或包封相关的疏水活性物质而进行。