[发明专利]蛋白质异戊二烯基转移酶的抑制剂

说明书

本发明的实施方案是在由NIH提供基金号为CA32737的政府支持 下做出的。政府可能拥有本发明的某些权利。

背景技术

某些蛋白质异戊二烯基转移酶涉及癌症过程。有两种这样的异戊二 烯基转移酶—蛋白质法呢基转移酶(FT酶)和蛋白质香叶基香叶基转 移酶(GGT酶I)被认为是结构上相似的酶。参见Protein Lipidation (2001)The Enzymes vol.21.(eds.Tamanoi，F.and Sigman D.S.) Academic Press。FT酶由两个亚基α和β组成。其结构仅由α螺旋组成， 所述α亚基缠绕形成β-β桶状结构的β亚基。GGT酶I也是一种含有 α亚基的异二聚体，FT酶也含有所述α亚基。而且，GGT酶I的β亚 基与FT酶的β亚基非常相似。

FT酶催化焦磷酸法呢酯(胆固醇生物合成的中间体)的C15法呢基向 蛋白质(比如Ras，Rheb，核纤层蛋白，CENP-E、F和蛋白质酪氨酸磷 酸酯酶pRLl-3)的转移。参见Tamanoi，F.，Gau，C.L.，Edamatsu，H.， Jiang，C.and Kato-Stankiewicz，J.(2001)Protein farnesylation in mammalian cells，Cell Mol.Life Sci.58，1-14。这些蛋白质的末端为可被 FT酶识别的CaaX基序。

GGT酶I催化焦磷酸香叶基香叶酯的C20香叶基香叶基向具有 CaaL基序的蛋白质末端的转移。香叶基香叶基化的蛋白质包括Rho、Rac、 Cdc42以及异三聚体G蛋白的γ亚基。

在过去十年中已经提出了FT酶和GGT酶I对于癌症的重要性。 参见Tamanoi，F.，Gau，C.L.，Edamatsu，H.，Jiang，C.and Kato-Stankiewicz，J.(2001)Protein farnesylation in mammalian cells， CellMol.Life Sci.58，1-14；Carrico，D.，Blaskovich，M.A.，Bucher，C.J.， Sebti，S.M.，Hamilton，A.D.(2005)Design，synthesis，and evaluation of potent and selective benzoyleneurea-based inhibitors of protein geranylgeranyltransferase-I，Bioorg.Med.Chem.13，677-688；Peterson， Y.K.，Kelly，P.，Weinbaum，C.A.，Casey，P.J.(2006)A Novel Protein Geranylgeranyltransferase-I Inhibitor with High Potency，Selectivity and Cellular Activity，J.Biol.Chem.。

已经开发了大量的FT酶的小分子抑制剂，其中一些抑制剂目前作 为抗癌治疗剂处于临床试验中。参见O’Regan，R.M.，Khuri，F.R.(2004) Farnesyl transferase inhibitors：the next targeted therapies for breast cancer？Endocr.Relat.Cancer 11，191-205；ClinicalTrials.gov： www.clinicaltrials.gov。法呢基转移酶抑制剂(FTI)表现出了对白血病、 多发性骨髓瘤、恶性胶质瘤和晚期乳腺癌的临床活性。Ras蛋白被法呢基 化，Ras蛋白的法呢基化和膜结合对于其转化细胞的能力来说是至关重 要的。利用由活化的H-ras驱动的小鼠模型系统进行的临床前研究表明 了FTI抑制肿瘤生长的显著能力。然而，后来的研究证实了FTI不能 抑制K-ras4B和N-ras的异戊二烯化，因为这些蛋白质在FTI存在下可 被香叶基香叶基转移酶I替代性修饰。因此，推测FTI的作用是由于对 其它法呢基化的蛋白质(比如Rheb、CENP-E、F、RhoB)的抑制。