[发明专利]利用显出光子雪崩效应的探针离子的诊断系统和方法

说明书

本公开涉及在执行例如光学活检的诊断过程中显出增强的灵敏度和/或选择 性的系统和方法。尤其，所公开的系统和方法采用了对光激励显出高度非线性响 应，即“光子雪崩”效应的探针离子。所公开的系统和方法显出了增强的灵敏度 和/或选择性，这是因为在接近选定探针离子的雪崩阈值的方案中，探针离子密度 和/或激发功率的小差别转化成上转换发射强度的基本差别。通过使用所公开的探 针离子，本公开的系统和方法精确地区分探针离子浓度很高、例如在所需阈值以 上的位置，同时基本上消除了来自在整个测量体积上以较低浓度分布的探针离子 的背景信号。另外，大体上消除了周围健康组织的背景自发荧光。根据所公开的 系统和方法所使用的典型探针离子包括混合的稀土/过渡金属元素磷光体(transition metal phosphor)。

在医学和生物领域，常常使用荧光材料作为标记物。通过使用合适的激励能 量照射这种材料而生成的荧光，由光学显微镜、光电探测器等测量。例如，已知 抗原—抗体荧光方法，其中抗体结合有能够发出荧光的有机荧光体。由于抗原— 抗体反应是高度选择性的，可以基于荧光强度的分布而识别抗原的位置。荧光材 料的选择性结合和/或定位具有广泛的可应用性，例如，在基因诊断、免疫诊断、 药物研发、环境测试、生物工程学、荧光检查等中。

前述基于发光的技术的一种典型应用是在光学活检领域中。在光学活检中， 可以以无创和/或微创方式有效地获得临床和/或诊断信息。因而，典型的光学活检 技术是有利的，这是因为未损伤组织并且根据标记物和其它活检参数，可以在相 对较大的表面区域上收集临床和/或诊断信息。通常，光学活检包括将探针离子引 入患者和/或感兴趣的解剖区域中。探针离子通常包括官能化端基(functionalised end group)，其被选定以优先与感兴趣的位置/组织、例如癌组织结合。然后，通过 光学或其它能量激励技术，记录探针离子的发光并且可以构建绘图以指出标记物 在患者中的位置和/或相对于感兴趣解剖结构的位置。

常规光学活检系统和技术存在许多问题。首先，从实践性来说，并非所有的 探针离子都转移到和/或集中在所需的标记物位置。时常地，离子的重要部分将不 在所需标记物位置结束，而且由于其扩散性，将消极地影响活检结果的质量和/或 精确性，例如通过影响背景信号以使得难以分离出或离析出所需信号。第二，通 常需要光谱在可视区域中的激发。在可视区域中的波长处，人体组织的许多组分 趋向于自发荧光。其它组织类型的自发荧光是不合需要的效应，这增加了与解析 和/或离析出来自特定标记物位置的探针离子的荧光相关的难度。

文献中已经公开了用于能量激励荧光的材料和技术。例如，已经公开了半导 体纳米晶体(例如，量子点(QD))，用作分析和生物物理应用的生物探针。QD 和荧光有机染料两者都是下转换荧光生物探针，其在吸收较高能量UV或可见光 子之后发射较低能量的荧光光子。此外，上转换荧光纳米晶体已经从共掺杂有LaF₃的Yb—Er、Yb—Ho和Yb—Tm化学地合成。这种纳米晶体已经用于基于980纳 米近红外(NIR)激发产生绿、红和蓝发射谱带。参见National university of Singapore 的Guang—Shun Yi和Gan—Moog Chow的“Rare-earth doped LaF₃ nanocrystals for upconversion fluorescence”。类似地，授予Matsuura等人的美国专利公开号 No.2005/0014283公开了一种荧光探针，其包括含有稀土的精细微粒，所述稀土由 500至2000nm范围内的光激励而进行上转换。Matsuura的‘283公开文本预期使 用了稀土金属(例如，Er、Ho、Pr、Tm、Nd、Gd、Eu、Yb、Sm或Ce)，其适于 与结合物质相结合。