[发明专利]伐伦克林标准品及杂质控制

说明书

背景技术

人们致力于制备存在最少杂质量的高等级药物产品。杂质的控制 需要研究各种选择以便对为确保给予公众的药物是纯的所必需的反应 条件及测试方案。

包括美国食品药品管理局(FDA)在内的管理机构所给出的指导原 则表明，对于剂量为2克/天或更低的药物物质，如果药物中的杂质(如 果存在)以0.1％(即1000ppm)或更高的量存在，则应当被识别出来。(注 意ppm是百万分之一份，因此1％＝10,000ppm；0.1％＝1000ppm； 0.01％＝100ppm；0.001％＝10ppm)。例如，FDA已表明，对于剂量 为2克/天的药物物质，通常认为识别表观含量低于0.1％的杂质是不必 要的(Federal Register，65(140)，45085-45090，45086和45089(2000年7月 20日))。然而，FDA还指出对于某些杂质而言，根据其具体性质，可 能需要更严格的控制(同前，见第45086页)。此外，对于剂量为2克/天 或更低的药物物质，如果杂质的建议量(a proposed quantity of an impurity)超过0.05％(500ppm)的质控限度，则推荐进行研究以获得关 于杂质建议量的安全信息(同前，见第45087页及第45089页)。

伐伦克林(5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六碳-2(11)，3，5，7，9- 五烯)具有以下结构式：

已知其与神经烟碱性乙酰胆碱特异性受体位点结合并且可用于调节胆 碱功能。该化合物可用于治疗炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎、 坏疽性脓皮症及克罗恩氏病(Crohn′s disease))、应激性肠综合征 (irritable bowel syndrome)、痉挛性肌张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、 腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑症、恐慌症、抑郁症、躁郁症(bipolar disorder)、自闭症、睡眠障碍、时差症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、 认知功能障碍、药物/毒素引发的认知缺陷(例如，由酒精、巴比妥类 药物、维生素缺乏、软性毒品、铅、砷、汞引发)、由疾病引发的认知 缺陷(例如，由阿尔茨海默氏症(老年性痴呆)、血管性痴呆、帕金森氏 病、多发性硬化、AIDS、脑炎、创伤、肾性及肝性脑病、甲状腺功能 减退、皮克氏病(Pick′s disease)、科尔萨科夫综合征(Korsakoff′s syndrome)、以及额叶型和皮质下型痴呆症引发)、高血压、食欲过盛、 厌食症、肥胖症、心律失常(cardiac arrhythmias)、胃酸分泌过多、溃 疡、嗜铬细胞瘤、进行性肌上性麻痹、化学药品依赖及成瘾(例如，对 尼古丁(和/或烟草产物)、酒精、苯并二氮杂卓、巴比妥类药物、鸦片 或可卡因的依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、创伤性脑损伤(TBI)、 强迫症(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈症(Huntington′s chorea)、迟发性运 动障碍、运动过度、诵读障碍、精神分裂症、多梗塞性痴呆、与年龄 相关的认知衰退、包括小发作失神癫痫在内之癫痫、注意力缺损型多 动症(ADHD)、图雷特综合征(Tourette′s Syndrome)，尤其是尼古丁依赖、 成瘾及戒断；包括用于戒烟治疗。

与神经烟碱性受体位点结合的化合物包括5，8，14-三氮杂四环 [10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯及其盐酸盐，参见于1999年7 月15日公开的WO 99/35131(对应于在1999年9月28日提交的美国专利 第09/402,010号和在2000年2月25日提交的美国专利第09/514,002号)。 PCT国际专利申请第PCT/IB06/001207号披露了1-(4，5-二氨基-十氮杂- 三环[6.3.1.0^2，7]-十二碳-2-(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟乙酮的衍生化。 PCT国际专利申请案第PCT/IB05/000351号披露了在合成过程中控制 杂质的方法。与本申请共同拥有且以引用方式整体并入本文中的上述 申请大体上描述了其中所提及的化合物的药学可接受的酸加成盐。