[发明专利]用于制造维生素B1前体的方法

说明书

本发明涉及一种采用离子交换树脂对4-氨基-2-甲基-5-酰基氨基甲基- 嘧啶的溶液进行处理来制备式I的Grewe二胺(GD；5-氨基甲基-2-甲基- 嘧啶-4-基-胺；化合物I)的方法。

式I

GD是合成维生素B1的重要前体(参见，例如Moine，G.和H.-P. Hohmann等的Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry，VCH，第 27A卷，515-517(1996))。

根据现有方法，可以通过如下方法来制备Grewe二胺：昂贵的还原方 法，例如将相应的5-次氮基或5-甲酰基-嘧啶分别进行氢化或还原氨化； 或者在催化剂的存在下将相应5-烷氧基甲基-嘧啶与氨在至少230℃的温度 下进行反应(参见EP1138675A和US6,365,740)。DE3511273描述了 采用氢氧化钠水溶液对2-甲基-4-氨基-5-甲酰基氨基甲基-嘧啶进行水解并 采用甲基异丁基-甲醇萃取Grewe二胺。为了得到纯产物(产率为58.2- 65.7％)，需要在130-220℃/1.5-2mbar下进行升华。

我们发现通过使用离子交换树脂可以获得一种简单容易但却非常有效 的由水解5-酰基氨基甲基-嘧啶前体来制备Grewe二胺的方法。

因此本发明涉及一种用于制备式I的Grewe二胺的方法：

所述方法的特征在于，采用离子交换树脂对式II的4-氨基-2-甲基-5-酰基 氨基甲基-嘧啶(化合物II)的溶液进行处理，

其中，R是氢或直链或支链C_1-4烷基。

C_1-4烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。 化合物II中的优选酰基是甲酰基，这相当于取代基R是氢。采用离子交换 树脂进行处理的4-氨基-2-甲基-5-酰基氨基-甲基-嘧啶的优选溶剂是水。在 接触含有化合物II的溶液以前，可以通过任何常规方式例如通过过滤或蒸 馏来纯化所述溶液。在蒸馏中，来自化合物II的合成中的工艺步骤的诸如 邻-氯苯胺的杂质可以与水形成共沸混合物而被除去。所述反应优选采用阴 离子交换树脂来实施，最优选采用强碱阴离子交换树脂，诸如季铵树脂来 实施。

该方法的基本步骤是，采用强碱阴离子交换树脂进行处理来水解化合 物II。然后通过任何常规方法将树脂与溶液分离，并用水洗涤树脂。洗涤 液可以与分离的溶液合并。通过水解酰基R-CO而生成的酰化物R-CO-O^-被强碱阴离子交换树脂保留下来。然后，在水解后含有Grewe二胺但不含 羧酸盐R-CO-O^-的水性洗脱液和/或洗涤液可以以浓缩液或非浓缩液的形 式用在进一步的化学反应中。可以通过完全浓缩溶液来分离GD。如果需 要甚至更高纯度的GD，那么可以通过本领域已知的方法，例如萃取和/或 结晶，将其从溶液中分离出来。

本发明的主要优点在于，可以通过单一操作分离出相对纯的GD而不 需额外的后处理步骤。尽管DE3511273中描述了采用NaOH的碱来水解 化合物II(尤其是5-甲酰基氨基甲基-嘧啶)，但是没有实现将甲酸钠副产 物从所需Grewe二胺中直接分离出来，优选使用强碱离子交换树脂具有如 下两个作用：水解化合物II并且树脂的季铵基团吸附甲酸钠。由此得到的 Grewe二胺中没有甲酸钠，而甲酸钠通过树脂再生单独得到。因此根据操 作条件的细节，所需最终产物中酰化钠(具体是甲酸钠)的含量可被容易 地降至<10％，优选<5％，更优选<2％，最优选<1％(基于GD的干重计 算)。而且，可以避免使用有机溶剂，因而提供了一种环境友好且不需复 杂的溶剂再生步骤的方法。因为GD水溶液是随后合成维生素B1的合适 原料，所以得到GD水溶液是本方法的另一个益处。不需进行溶剂交换或 对固体形式的化合物进行复杂的处理。