[发明专利]通过微研磨和在微晶种上结晶生产结晶有机微粒组合物的方法和设备及其应用

说明书

发明背景

[0001]在活性有机化合物例如活性药物成分(“API”)的生产期间，固 体的形成最常见的是通过在溶液相中结晶，接着分离和干燥而实现的。 通常，干燥的活性有机化合物必须进一步处理，以达到确保终产物能适 当配制的粒度分布。同时，在大多数情况下所得到的粒度可显著变化， 细微的药物活性成分粉末具有小于300微米的平均尺寸。然而，强烈需 要粒子小于40微米的结晶，因为制药目的物具有低水溶性和/或低渗透 性。在制剂中小的粒子提供了用于转运到体内的更高的表面积。

[0002]通常进行干式研磨步骤，例如空气喷射分级研磨、销棒粉碎或 锤式研磨，以达到可接受的粒度分布。通常用于药物加工的干式研磨设 备的实例包括由Hosakawa Micron生产的那些 (www.hosokawamicron.com)(例如销棒粉碎机： UPZ Fine Impact Mills，例如流化空气喷射研磨机： AFG Fluidized Bed Opposed Jet Mills)，由Fluid Energy生产的那些，由Quadro Engineering 生产的那些，以及在Perry’s Chemical Engineer’s Handbook(第六版， Robert H.Perry and Don Green编辑)的第8节中描述的那些。干式研磨 步骤可用于将粒子的聚结物碎成其原来大小，和/或将原有粒子碎成更小 的碎片。

[0003]根据工艺过程的观点，干式研磨法会产生许多操作上的担忧和 成本。一种主要的担忧是操作者与活性化合物接触的限制。对于高效的 化合物来说，干式研磨法可能需要昂贵的工艺控制以保持粉尘低。另外， 工艺控制可能是必需的，以便使粉尘暴露最小化。干式研磨法的其它操 作上的担忧包括物质积累在干式研磨机内部，原因是高温下熔化或粘附 至研磨机内部组件。在销棒粉碎中，这种差的研磨性能通常分别称为“回 熔”或“挂壁(flagging)”，并且在物质被处理时，甚至可导致无定形物质的 产生、粉碎机阻塞以及退出粉碎机的粒度改变。一些化合物在处理期间 腐蚀粉碎机，导致API产物中不可接受的高水平污染物。因此，需要直 接从结晶中形成目标粒度分布(PSD)的晶体，并且避免干式研磨作为粒子 精加工步骤。

[0004]遗憾的是，缺乏直接通过溶液结晶或直接通过湿式研磨技术的 生产方法。一种发展是固体浆料的转子-定子研磨，接着分离。转子-定子 研磨通常生产出平均尺寸在20微米以上的粒子。遗憾的是，在大多数情 况下，在此研磨过程中常常见到磨耗。当原有粒子切成非常小的粒子留 下双峰粒度时会发生磨耗(American Pharmaceutical Review Vol 7，Issue 5.pp 120-123—＂Rotor Stator Milling of API’s...＂)。通常，由于存在这些 细粒子，转子-定子研磨造成明显缓慢的过滤步骤。此外，双模进料使用 直接压制或滚压制技术的配制是有问题的。在不存在作为精加工步骤的 干式研磨时，小的API粒子的单模进料的产生是有益的。

[0005]通过从溶解在液体中的溶质结晶形成新的固相通常认为通过 两个途径发生：(1)通过新粒子的晶核形成，或者(2)通过溶质沉积在已存 在的粒子上而生长。晶核形成可发生在结晶器中的外来物质上或者来自 溶液的同质物上。标题为＂Crystallization method to improve crystal structure and size＂的美国专利第5,314,506号，以及标题为＂Process and apparatuses for preparing nanoparticle compositions with amphiphilic copolymers and their use＂的美国公开的专利申请第2004/0091546A1号 描述了通过沉淀期间溶质的许多新粒子的大量晶核形成而产生的小粒 子，甚至毫微粒。在这些方法中，使用溶剂组成、温度或反应改变体系 的特性，使得产生溶质的高度过饱和，其依次造成快速的晶核形成和结 晶。在结晶步骤结束时，通过晶核形成产生的许多粒子造成小的粒度分 布，从而避免了对干式研磨的需求。