[发明专利]水性组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于局部给药，特别地，用于眼用，包括具有治疗效果的15-酮基-前列腺素化合物作为活性成分的水性组合物。 

背景技术

前列腺素(在下文，称为PG)是有机羧酸类的成员，其包含在人类和其它哺乳动物的组织或器官中，并且表现出各种各样的生理活性。在自然界中发现的PG(原始PG)具有作为它们的通用结构特性的，如式(A)中所示的前列腺烷酸主链： 

另一方面，某些合成的PG类似物具有经修饰的主链。在五元环部分的结构特性的基础上，原始PG被分为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI和PGJ，根据碳链部分不饱和键的数目和位置，可以进一步分为以下三种类型： 

类型1(下标1)：13，14-不饱和-15-OH 

类型2(下标2)：5，6-和13，14-二不饱和-15-OH 

类型3(下标3)：5，6-，13，14-和17，18-三不饱和-15-OH。 

此外，在9-位羟基的构型的基础上，PGF被分为α型(其中羟基具有α-构型)和β型(其中羟基具有β-构型)。 

另外，某些15-酮基-PG(在15位具有一个氧代基取代羟基的PG)和13，14-二氢(在13和14位之间具有一个单键)-15-酮基-PG已知是原始PG代谢期间通过酶促反应天然产生的物质且具有某些治疗效果。15-酮基-PG已经在美国专利Nos.5,073,569、5,534,547、 5,225,439、5,166,174、5,428,062、5,380,709、5,886,034、6,265,440、5,106,869、5,221,763、5,591,887、5,770,759和5,739,161中披露，这些文献的内容在此引入作为参考。 

例如，已知15-酮基-前列腺素化合物对治疗青光眼有作用，参见美国专利Nos.5,001,153和5,151,444，这些文献的内容在此引入作为参考。用于局部眼部给药的药物组合物如用于治疗青光眼的组合物，通常，优选水性制剂如滴眼液(ophthalmic solution)或滴眼剂(eyedrops)。然而，前列腺素化合物通常难溶于水，因此，溶解剂如表面活性剂被加至含有PG化合物的水性制剂中。 

聚氧乙烯蓖麻油衍生物，其为一种非离子表面活性剂，众所周知作为溶解剂。包含在15-位具有羟基的PG化合物和聚氧乙烯蓖麻油衍生物的水性滴眼液是已知的。通过往组合物添加聚氧乙烯蓖麻油衍生物，15-羟基-PG化合物的自稳定性得到了提高(美国专利Nos.5,849,792和6,011,062)。 

包含在15-位具有两个氟原子代替羟基的二氟PGF2α衍生物和聚氧乙烯蓖麻油衍生物的滴眼液是已知的。通过往组合物添加聚氧乙烯蓖麻油衍生物，二氟PGF_2α衍生物吸附至由树脂制得的容器能够被抑制也已经被披露(WO02/22131)。 

然而，没有包含15-酮基-PG化合物，即在15-位具有氧代基代替羟基的PG化合物和聚氧乙烯蓖麻油衍生物的组合物是已知的。另外，当其被用作溶解剂时，本领域并不知晓聚氧乙烯蓖麻油衍生物的作用。 

另一方面，季铵型阳离子表面活性剂如苯扎氯铵和苄索氯铵在药物制剂中已被用作防腐剂。在用于水性制剂的活性成分不溶于水的情况下，溶解剂通常被加至水性制剂中。因此，确定溶解剂如何影响水性制剂中所含的防腐剂的性质对于药物制剂设计是很重要的。 

抗菌防腐效果测试由日本药典(Japanese Pharmacopeia)提供。根据该规定，特定物种的微生物被接种到将被测试的组合物上并观察微生物各自的生长的时间进程以评价组合物的防腐性能。 

葡萄球菌是眼中，特别是结膜和眼睑中固有的细菌，包括在用于抗菌防腐效果测试所指定的物种中。滴眼剂的微生物污染可能在经结膜囊施加同一滴眼剂，也就是说，滴眼剂容器的喷嘴接触结膜或眼 睑时出现。因此，对于抗菌防腐效果测试所指定的物种当中，葡萄球菌具有污染滴眼液的最大可能性，因此，是用于评价滴眼液的防腐性能的最重要的菌种。 

在含有15-酮基-PG化合物作为活性成分的水性组合物中，组合物中所含的溶解剂对季铵型阳离子表面活性剂如苯扎氯铵的抗菌性的影响，特别是针对葡萄球菌的抗菌性的影响还没有被很好的研究过。当作为溶解剂加至水性组合物时，有关蓖麻油衍生物对于抗菌性的影响还是一无所知。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题