[发明专利]无环的磺酰胺衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及无环的磺酰胺衍生物，用于治疗肥胖和进食问题。

背景技术

现在对于提供治疗肥胖和进食问题的活性物质有越来越多的需求。近 年来已经在寻找用于治疗这些情况的新药学目标物方面进行了大量研究努 力。

发现最有希望的目标物之一是属于配位激活转录因子的核激素受体超 家族中的过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)，在脂肪和碳水化合物代谢 的调节中起到重要的作用。此外，人们发现，PPAR在饱食诱导、摄食控制、 身体脂肪调节以及糖尿病和心血管的疾病的治疗和预防中也起到重要作 用。

PPAR受体的三种亚型描述为：PPARα、PPARγ和PPARδ(Kota，B.P.等 Pharmacol.Res.51(2005)：85)。PPARγ亚型配体的活化提高了人体中的胰 岛素作用并降低了啮齿类糖尿病模型中循环葡萄糖的数量。脂肪组织中显 示的PPARγ受体在调节活体外脂肪细胞的分裂有重要作用。尽管似乎 PPARδ亚型在控制高血糖和高血脂中起重要作用，但对其的生物学特性还 知之甚少(Berger，J.y Moller，D.E.Annu.Rev.Med.53(2002)：409；Berger，J. 等J.Biol.Chem.274(1999)：6718-6725)。

PPARα亚型由其天然配体的活化与循环脂肪数量的控制有关。已经描 述了中链和长链的脂肪酸和类二十烷酸(Forman，B.M.et al.Proc.Natl. Acad.Sci.U.S.A.94(1997)：4312)，它们显著降低了血浆甘油三酯，中度降 低了与低密度脂蛋白(LDL)相关的胆固醇并产生饱食效应。因此，该受体家 族的α亚型可认为是用于治疗与代谢变异相关的疾病如血脂异常 (dyslipidemias)、心血管病、糖尿病和肥胖的非常重要的治疗目标物 (Cheng，P.T.等Mini.Rev.Med.Chem.5(2005)：741；Evans，R.M.等Nature Medicine 10(2004)：1)。

血脂异常是脂类代谢异常，特征是一种或多种的脂类(例如胆固醇和 三酸甘油酯)和/或脱脂蛋白(例如A、B、C和E型)和/或脂蛋白(例如 低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和中密度脂蛋白(IDL))的 异常浓度。胆固醇分子通常被传送结合到LDL脂蛋白上。该组分数量的增 加与患冠心病的风险直接相关。较少量的胆固醇分子通过HDL脂蛋白传送， 它的主要功能是将沉积到动脉壁上的胆固醇浸出并将其传送到肝脏以通过 肠道被消耗。有人已经描述了，高数量的HDL-胆固醇与降低患冠心病的风 险有关。因此，在治疗血脂异常中，降低LDL-胆固醇的数量与增加HDL- 胆固醇的数量一样重要(Gordon，T.等Am.J.Med.62(1977)：707.Stampfer； M.J.等N.EnglandJ.Med.，325(1991)：373；Kannel，W.B.et al.Ann.Internal Med.90(1979)：85-91)。目前，苯氧芳酸类(fibrate)衍生物，例如氯贝丁 酯(WO02009682)、苯扎贝特(bezofibrate)和非诺贝特(phenofibrate)(WO 02015845)正在临床上通过结合到PPARα亚型上来用于血脂异常的控制，从 而控制前述一些方法中暗含的一些转录因子(Linton，M.F.y Fazio，M.F. Curr.Atherioscler.Rep.2(2000)：29)。

除了血脂异常的治疗外，双激动剂PPARα/γ对于治疗糖尿病II型有潜 在应用(Henke，B.R.J.Med.Chem.47(2004)：4118)。不同的格列酮(苯甲基 -2，4-噻唑烷二酮衍生物)已经获准将它们用于治疗糖尿病，其中包括(WO 03018010)isaglitazon、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮(Hulin，B.等Current Pharm.Design.2(1996)：85)。在临床研究的发展中或不同阶段中的新分子 正显示出作为PPARα/γ亚型的促进剂如KRP-297(Murakami，K.Biochem.J. 353(2001)：231、一些噻唑(WO 01021602)和丙酸衍生物(WO 02069994) 的双活性。