[发明专利]地莫匹醇的制备

说明书

技术领域

本发明涉及制备地莫匹醇(delmopinol)的方法，以及可用于该制备方法的新的中间体。

背景技术

地莫匹醇是3-(4-丙基庚基)-4-吗啉乙醇的国际非专有名称(INN)，其CAS编号为No.79874-76-3。地莫匹醇盐酸盐(CAS No 98092-92-3)被用于龈炎的治疗。地莫匹醇盐酸盐的结构如下式所示：

在本领域中已知多种不同的制备地莫匹醇及其盐的方法。EP 038785-A描述了制备该化合物的几种方法。根据EP038785-A，地莫匹醇可通过下述方法制备：3-取代吗啉的烷基化；用取代的双(卤乙基)醚或取代的二甘醇二磺酸酯对伯胺进行二烷基化；吗啉酮的还原；或者将吗啉的N取代基转化为羟乙基。EP 0426826-A描述了一种制备地莫匹醇的方法，所述方法包括：使吗啉硝酮(morpholine nitrone)进行环加成以获得吗啉-异噁唑烷或吗啉-异噁唑啉，进行还原性开环反应，然后对侧链上的官能团进行转化，最后对氮原子进行烷基化，以获得地莫匹醇。

虽然现有技术中已有教导，但是对于地莫匹醇的新制备方法的研究依然十分活跃，这是因为已知的方法过程繁琐，并且需要使用苛刻的氢化反应条件、一些毒性很大和/或易燃的试剂或溶剂，这使得这些方法成本高昂并难以在产业上实施。因此，亟需提供制备地莫匹醇的新方法。

发明内容

本发明人发现了一种有效的制备地莫匹醇及其可药用盐和/或溶剂合物的方法，这种方法不需要使用苛刻的氢化反应条件和毒性很大和易燃的试剂和溶剂。

因此，根据本发明的一个方面，提供了一种制备式(I)的地莫匹醇或其可药用盐和/或包括水合物在内的溶剂合物的方法，

所述方法包括：在合适的溶剂体系中用碱处理下式(II)的化合物，进行氨基醇的脱保护和环化，以获得式(I)的化合物；或者先在室温下在合适的溶剂体系中用酸处理下式(II)的化合物，进行氨基醇的脱保护，再用碱进行化合物的环化，以获得式(I)的化合物；

在上式(II)中：

R1和R2可以相同或不同，并独立地选自H或(C1-C6)烷基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成一个(C5-C6)环烷基基团；并且

R3选自CF3、(C1-C4)烷基、苯基和被(C1-C4)烷基、卤素或硝基单取代或二取代的苯基。

上述式(II)的化合物预先通过用式(III)的化合物与式C1-SO2-R3的磺酰氯反应制得，其中R1、R2和R3的含义与上述对于式(II)的化合物所定义的含义相同。

其中式(III)的化合物是通过以下方法预先制备：在存在碱的条件下，将式(IV)的化合物(其中R1和R2的含义如上所述)与式(V)的化合物反应，并通过在约0-5℃下用水和至少一种与水不互溶的溶剂的混合物来处理反应混合物，然后将含有产物的有机相与水相分离以回收式(III)的化合物。其中R1为H且R2选自H和(C1-C6)烷基的所述式(III)化合物也可以通过下述的两步法回收：在存在水的条件下用酸处理反应混合物形成式(VI)的化合物，然后再进行碱化以分离中和形式(neutral form)的式(VI)的化合物。随后对化合物(VI)进行保护反应，其特征在于使所述化合物(VI)与式R4CHO的醛反应，其中R4选自H和(C1-C6)烷基，以获得式(III)的化合物，其中R1为H并且R2为选自H和(C1-C6)烷基的基团。

式(V)的化合物通过下述方法预先制备，所述方法包括使式(VII)的化合物与一种合适的环氧化试剂进行环氧化反应。

式(VII)的化合物通过使式(VIII)的化合物在存在碱金属醇盐的条件下进行消除反应而预先制备。

(VIII)

在本发明方法的各种优点中，可提及以下优点：本发明方法使用的是成本低廉和无毒的原料；所使用的试剂和溶剂也是低毒性的；本发明方法在温和的反应条件下进行；每个反应步骤的产率都很高；本发明方法有几个步骤可以在一个反应容器中进行；并且所获得的地莫匹醇的纯度很高。

式(II)、(III)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物是新化合物。因此本发明的另一个方面是提供了如上所述的新的中间体化合物。

具体实施方式