[发明专利]设计用于药物递送的纳米颗粒

说明书

本发明涉及通过微粒乳状液法(miniemulsion method)制备纳米颗粒 的方法，所述纳米颗粒是通过向反应系统添加一定量的稳定剂而产生的。 本发明进一步涉及通过该方法制备的纳米颗粒以及它们用于治疗疾病和 病症的用途，所述治疗需要药剂穿过一个或更多的生理屏障，特别是血脑 屏障。

纳米颗粒为检测和治疗多种疾病，特别是癌症，提供了新希望。因此， 纳米颗粒在许多医药领域，特别是癌症治疗中，具有巨大的潜力。保证直 接向癌细胞递送肿瘤杀死药物，从而避免化学疗法不受欢迎的副作用，在 医药界中引起了对纳米颗粒的极大兴趣。

另外，除靶向递送外，纳米颗粒在其穿越人和动物体某些屏障的能力 上显示了惊人的效果。例如，在美国专利申请S.N.08/203,326和平行的国 际专利申请号PCT/EP 95/00724(相应地，WO 95/22963)中报导了通过纳 米颗粒的方式能够将药物递送到哺乳动物的机体，特别是人的机体，并且 能够穿越血脑屏障进行传输，所述纳米颗粒是与药物复合的(掺入的，吸 附的或吸收的)，并且由适当的表面活性剂制成的包衣所围绕。上述两篇 申请中均教导了药物可以是免疫抑制剂或抗癌剂。描述了大量的常规和可 商购的表面活性剂，例如聚山梨酯80或吐温80，作为适当的表面活性剂。

WO 98/56361也涉及纳米颗粒，并且其公开了不需要如WO 95/22963 所教导地那样应用围绕纳米颗粒/药物复合物的额外包衣。

按照现有技术，根据掺入的药剂是疏水性或亲水性的不同，利用单(水 包油)或多乳化作用(水包油包水)，通过一般称为“溶剂中乳化-挥发技 术”制备纳米颗粒。

产生纳米颗粒后，溶剂从乳化剂中挥发掉。通过离心法，或优选地超 速离心法(120,000-145,000g)从残余物分离纳米颗粒，用水洗涤，重新离心 并倾析。

从现有技术还已知在微粒乳状液中实现向多聚体的转化。微粒乳状液 是例如水，油相和一种或多种具有小滴尺寸约为50-500nm的表面活性剂 的分散体。认为微粒乳状液是亚稳定的(参见乳状液聚合作用和乳状液多 聚体(Emulsion Polymerization and Emulsion Polymers，编辑P.A.Lovell和 Mohamed S.El-Aasser，John Wiley和Sons，Chichester，纽约，Weinheim， 1997，第700页以及下列等等；Mohamed S.El-Aasser，乳状液聚合作用和 乳胶技术中的进展(Advances in Emulsion Polymerization and Latex Technology)，第30界年度短期课程(30th Annual Short Course)，卷3，6 月7-11日，1999，乳状液多聚体学院(Emulsion Polymers Institute)，Lehigh University，伯利恒(Bethlehem)，宾夕法尼亚州，美国)。这些分散体在清 洁产品，化妆品或美体产品领域中发现了广泛的应用。

例如，由国际专利申请WO 98/02466或由德国专利DE-A-196 28 143 和DE-A-196 28 142已知，通过烯属不饱和单体的自由基微粒乳状液聚合 作用制备水性第一分散体。在这些已知过程的情形中，单体在不同的低分 子量、低聚或多聚疏水性物质的存在下能够共聚合。

优选的纳米颗粒形成方法是如K.Landfester等开发的微粒乳状液技 术：