[发明专利]治疗丙型肝炎病毒感染的磺酰胺衍生物

说明书

相关申请的交叉引用

[0001]本申请要求2006年2月8日提交的美国临时申请No.60/771,904的权益。

发明领域

[0002]一系列磺酰胺化合物是治疗丙型肝炎感染的有效药物。

发明背景

[0003]丙型肝炎是可以引起慢性肝炎、肝硬变、肝功能衰竭和肝细胞癌的常见感染。丙型肝炎病毒(HCV)感染在至少85％的病例中引起慢性肝炎，是肝脏移植的首要原因，并且在美国每年导致至少10,000人死亡(Hepatology，1997，26(增刊1)，2S-10S)。

[0004]丙型肝炎病毒是黄病毒科(Flaviviridae)家族的成员，并且HCV的基因组是正义单股直链RNA(Hepatology，1997，26(增刊1)，11S-14S)。HCV显示了广泛的遗传异质性；已经鉴定了至少6个基因型和50个以上亚型。

[0005]没有有效的疫苗可以预防HCV感染。现行的唯一疗法是用干扰素-α(INF-α)治疗或INF-α与核苷类似物利巴韦林的组合治疗(Antiviral Chemistry and Chemotherapy，1997；8，281-301)。然而，只有大约40％的治疗患者显现了持续响应，因此，需要更有效的抗HCV治疗剂。

[0006]HCV基因组含有许多非结构蛋白质:NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A和NS5B(J.General Virology，2000，81，1631-1648)。NS5B是依赖于RNA的RNA聚合酶，其对病毒复制是不可缺少的。因此，抑制NS5B是开发治疗剂的合适目标。

[0007]美国专利No.3,506,646涉及作为6-氨基磺酰基化合物的衍生物的化合物，尤其是带有稠合杂环的1，2，5-苯并硫杂二氮杂1，1-二氧化物，涉及用于合成它们的中间体和它们作为利尿和降血压剂的用途。

[0008]WO 98/08815涉及取代的环胺金属蛋白酶抑制剂。

[0009]Biorganic and medicinal chemistry(1996，837-850)描述了5H-吡咯并[1，2-b][1，2，5]苯并硫杂二氮杂(PBTDs)作为新一类的非核苷逆转录酶抑制剂。

[0010]WO 03/043985描述了作为过氧物酶体增殖物-活化受体激动剂的磺酰胺。

[0011]WO 02/02554描述了用于治疗神经疾病的磺酰基-吡咯烷衍生物。

发明概述

[0012]本发明涉及一系列磺酰胺衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。由于该化合物能够抑制丙型肝炎聚合酶(NS5B)的能力，人们认为该化合物可有效用于治疗丙型肝炎。

[0013]本发明涉及式(I)的化合物:

[0014]其中:

[0015]R₁是H，-COOH，-CO₂R₄，氰基，四唑，任选被OH、胺或-COOH取代的1至6个碳原子的直链烷基，任选取代的-C(O)-C₁-C₁₂-烷基，或任选取代的-C(O)-C₆-C₁₂-芳基，其中R₄是C₁-C₁₂-烷基、C₆-C₁₂-芳基、C₃-C₁₂-环烷基或C₂-C₉-杂芳基，其任一项可以被任选取代；