[发明专利]游离碱或盐形式的2－羟基－3－[5－(吗啉－4－基甲基)吡啶－2－基]－1H－吲哚－5－甲腈的药物应用

说明书

发明领域

本发明涉及一些GSK3抑制剂，即2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡 啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈在制备用于治疗和/或预防骨相关疾病或病症 例如骨质疏松，以及提高骨形成和骨矿物质密度的药物中的新的应用。 本发明还涉及治疗和/或预防这些疾病或病症的方法。

发明背景

糖原合酶激酶3(GSK3)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，由两种同种型 (α和β)组成，这两种同种型由不同基因编码，但它们在催化域内是高 度同源的。GSK3在中枢和周围神经系统中高度表达。GSK3将几种底 物磷酸化，所述底物包括Tau，β-连环蛋白、糖原合酶、丙酮酸脱氢酶 和延长引发因子2b(eIF2b)。胰岛素和生长因子激活蛋白激酶B，蛋白 激酶B将丝氨酸9残基上的GSK3磷酸化，并且让其失活。

GSK3和骨相关病症

骨骼的再造是连续过程，由全身激素例如甲状旁腺激素(PTH)、局 部因子(例如前列腺素E₂)、细胞因子以及其他生物活性物质控制。两种 细胞类型是至关重要的:成骨细胞(负责骨形成)和破骨细胞(负责骨吸 收)。通过RANK、RANK配体和osteoprotegerin调节系统，这两种类 型细胞相互作用以保持正常骨更新(Bell NH，Current Drug Targets- Immune，Endocrine & Metabolic Disorders，2001，1:93-102)。

骨质疏松是一种骨骼病症，其中低的骨质和骨微结构的退化导致 骨易碎性和骨折危险增加。为了治疗骨质疏松，有两种主要方法来抑 制骨吸收或刺激骨形成。目前市售的用于治疗骨质疏松的大部分药物 所起的作用都是通过抑制破骨细胞骨吸收来增加骨质。应该认识到。 能够提高骨形成的药物在治疗骨质疏松以及具有提高患者骨折愈合可 能性方面具有高的价值。

最近的体外研究表明，GSK3β在成骨细胞分化中起作用。首先， 已经表明，在培养物中的成骨细胞分化期间，糖皮质激素抑制细胞周 期进行。其中的机理是成骨细胞中GSK3β的活化，导致c-Myc下调以 及G1/S细胞周期转变的阻碍。当使用氯化锂抑制GSK3β时，减弱的 细胞周期以及降低的c-Myc水平返回正常(Smith等人，J.Biol.Chem.， 2002，277:18191-18197)。其次，在多潜能间质细胞系C3H10T1/2中抑 制GSK3β导致内源性β-连环蛋白信号活性显著增加。这又诱导碱性磷 酸酶mRNA和蛋白—一种早期成骨细胞分化的标志物的表达(Bain等 人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2003，301:84-91)。

仍然缺乏证实GSK3β对于成骨细胞分化的体外效果的出版的体内 数据。然而，本发明者们进行的研究清楚地表明了用GSK3β抑制剂治 疗的大鼠中提高的骨形成(见下文中的实施例)。还应当指出，用锂治疗 的患者具有增高水平的骨特异性碱性磷酸酶，这给抑制GSK3β将导致 成骨细胞刺激和骨形成增加的观点间接提供了支持(Broulik等人， Clinica Chemica Acta，1984，140:151-155)。

发明详述

本发明涉及其游离碱或可药用盐形式的2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲 基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈(化合物(I))在制备用于治疗和/或预防骨 相关疾病或病症的药物中的应用

本发明又一方面涉及下列式(I)化合物的可药用盐在制备用于治疗 和/或预防骨相关疾病或病症的药物中的应用:

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈柠檬酸盐，

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈甲磺酸盐，

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈乙磺酸盐，

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈乙二磺酸盐，

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈磷酸盐，

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈富马酸盐和

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈马来酸盐。