[发明专利]雷帕霉素的制备方法

说明书

本发明涉及有机化合物的制备方法，例如包括有机化合物的盐及其制 备方法。

在WO9641807中，特别描述了下式的化合物

其中

R₁是烷基、烯基、炔基、羟烷基、羟烯基、羟炔基、苄基、烷氧基苄基或 氯苄基，

R₂选自下式的基团

或

其中

R₃选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、羟芳基烷基、羟芳基、 羟烷基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、羟烷基芳基烷基、二羟基烷基芳 基烷基、烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧 基羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、烯丙基、二 羟基烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基、烷氧羰基烷基和烷基甲硅烷基；

R₄是H、甲基或与R₃一起形成C_2-6亚烷基；

R₅是R₆O-CH₂-，其中

R₆选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、 羟烷基羰基、氨基烷基羰基、甲酰基、芳基烷基、羟芳基烷基、羟芳基、 羟烷基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、羟烷基芳基烷基、二羟基烷基芳 基烷基、烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧 基羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、烯丙基、二 羟基烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基和烷氧羰基烷基；

R₇CO-，其中

R₇选自H、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基或N，N-二取代 氨基，其中取代基选自烷基、芳基或芳基烷基；

R₈NCH-，其中R₈是烷基、芳基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、羟基、烷 氧基或芳基磺酰基氨基；-O-CH-O-或取代的二氧次甲基(dioxymethylyne)； Y选自O、(H，OH)和(H，OR₉)，其中

R₉选自C_1-4烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羟烷基羰基、氨基 烷基羰基、甲酰基或芳基；和

X是H或OH。

在WO9641807中，另外描述了获得其中残基如上所定义的式I的化 合物的方法。生产其中X为H的式I的化合物的关键步骤是还原式I的化 合物中位置32的羰基，其中羰基代替X和H连接到位置32的C原子上。

根据WO9641807，所述方法可根据许多不同的方法进行，例如 为了生产其中X为H的式I的化合物，通过还原其中R₁、R₂和Y如上定 义的下式的化合物的位置32上的羰基官能团，

所述化合物呈被保护的形式或未被保护形式，并且，在需要的情况下，例 如除去存在的保护基团，并且任选将其中R₁为烷基的获得的式I的化合物 转化以提供其中R₁不同于烷基的式I的化合物，例如通过

(a)还原为式I的32-脱氧化合物可方便地通过以下反应顺序进行，即

i)通过使优选呈被保护形式的式IVa的化合物与氢化物，例如氢化二异丁 基铝或优选氢化锂三叔丁氧基铝反应生产相应的32-羟基化合物(OH基团 在环结构的位置32上)，