[发明专利]癌症的分离的器官灌注联合治疗

说明书

技术领域

本发明涉及肿瘤和瘤转移治疗的联合疗法，包括通过分离的器官灌注 联合给予整联蛋白配体和癌症共治疗剂或者其它癌症共治疗形式，该癌症 共治疗剂或者其它癌症共治疗形式当与所述整联蛋白配体一起给予时，具 有加性效应或者协同效应，该癌症共治疗剂或者其它癌症共治疗形式例如 是化疗剂、免疫治疗剂(包括抗体)、放射免疫缀合物和免疫细胞因子和/或 放射治疗。该治疗优选导致每一种治疗各自对肿瘤细胞和肿瘤内皮细胞增 殖的抑制作用得到协同的潜在加强，从而产生比单独给予各个组分时更有 效的治疗，并且还优选比现有技术的组合更有效的治疗。

发明背景

已知血管内皮细胞含有至少三种依赖RGD的整联蛋白，包括玻连蛋 白受体α_vβ₃或者α_vβ₅以及胶原蛋白I型和IV型受体α′_vβ₁和α₂β₁，层粘蛋 白受体α₆β₁和α₃β₁和纤粘蛋白受体α₅β₁(Davis等人，1993，J.Cell. Biochem.51，206)。已知平滑肌细胞含有至少六种依赖RGD的整联蛋白， 包括α_vβ₃和α_vβ₅。

使用对多种整联蛋白α或者β亚基具有免疫特异性的单克隆抗体进行 体外细胞黏着抑制，提示在包括微血管内皮细胞的多种细胞类型的细胞黏 着过程中涉及玻连蛋白受体α_vβ₃(Davis等人，1993，J.Cell.Biol.51，206)。

整联蛋白是一类细胞受体，已知该受体结合胞外基质蛋白质并介导细 胞-胞外基质和细胞-细胞相互作用(一般称为细胞黏着事件)。整联蛋白 受体构成一个具有相同结构特征的蛋白质家族，该结构特征是由α和β亚 基形成的非共价结合的异二聚体糖蛋白复合物。目前已知玻连蛋白受体(以 其优选结合玻连蛋白的最初特征命名)指四种不同的整联蛋白，命名为 α_vβ₁，α_vβ₃，α_vβ₅和α_vβ₈。α_vβ₁结合纤粘蛋白和玻连蛋白。α_vβ₃结合大量的 配体，包括血纤蛋白，凝血因子I，层粘蛋白，血小板反应蛋白，玻连蛋 白和冯维勒布兰德因子(von Willebrand′s factor)。α_vβ₅结合玻连蛋白。 显然存在具有不同生物学功能的不同整联蛋白，和具有相同的生物学特异 性和功能的不同整联蛋白和亚基。对于许多整联蛋白，配体中一个重要的 识别位点是Arg-Gly-Asp(RGD)三肽序列。发现RGD存在于所有的上 述玻连蛋白受体整联蛋白的配体中。已经鉴定了α_vβ₃对RGD进行识别的 分子基础(Xiong等人，2001)。RGD识别位点可以通过含有RGD序列 的线性和环状(多)肽模拟。已知这样的RGD肽分别是整联蛋白功能的 抑制剂或者拮抗剂。然而值得一提的是，基于RGD肽的序列和结构，抑 制的特异性可以被改变以靶向特异的整联蛋白。多种具有不同整联蛋白特 异性的RGD多肽已经被公开，例如Cheresh，等人，1989，Cell 58，945， Aumailley等人，1991，FEBS Letts.291，50，以及公开在大量专利申请和 专利(例如US专利4,517,686、4,578,079、4,589,881、4,614,517、4,661,111、 4,792,525；EP 0770 622)。新血管的生成，或者血管发生，在恶性疾病的 发展中发挥重要的作用，并且其已经引起了开发抑制血管发生的活性剂的 极大兴趣。

然而，尽管在研究、临床试验和市场上存在多种使用可能的血管发生 抑制剂的联合治疗，但是这些治疗的结果不是十分有成效。因此，本领域 仍然存在开发新的联合的需要，该联合显示出增加的疗效和降低的副作用。