[发明专利]氢溴酸达非那新缓释片的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物新技术领域，涉及氢溴酸达非那新的一种新剂型，用于治疗伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过动症的药物制剂及其制备方法，具体地说是一种氢溴酸达非那新缓释片的制备方法及其应用。

背景技术

随着年龄增长，膀胱负责控制液体流出的括约肌的力量有减弱倾向。另外，老年人对膀胱的感觉敏感度降低，这意味着他们在排尿之前没有预警，才有尿急现象产生。人进入老年期，常出现尿频或夜尿多的现象。

(1)尿频：生理性尿频：见于饮水过多、精神紧张或气候改变。病理性尿频：—排尿次数增多而每次尿量正常：见于糖尿病、尿崩症性肾功能衰竭多尿期等。—次数增多而每次尿量减少，或仅有尿意并无尿液排出：见于膀胱、后尿道炎症及膀胱结核或结石；膀胱内占位性病变、结核性挛缩膀胱或妊娠子宫、子宫肌瘤、子宫脱垂压迫膀胱前列腺增生症、尿道狭窄；由于神经系统疾病导致膀胱功能失常。

(2)尿急：见于急性膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、输尿管下段结石、膀胱癌、神经源性膀胱；少数与精神因素有关。

(3)尿痛：见于尿道炎、膀胱炎、前列腺炎、膀胱结核、膀胱结石、异物、晚期膀胱癌等，尿痛性质为灼痛或刺痛。尿道炎多在排尿开始时出现疼痛；膀胱炎常在排尿终了时疼痛加重；前列腺炎除有尿痛外，耻骨上区、腰骶部或阴茎头亦觉疼痛；膀胱结石或异物多有尿流中断。

(4)尿失禁：真性尿失禁：发生在脑出血、脑发育不全、脑肿瘤和前列腺增生摘除术后；假性尿失禁：前列腺增生症和尿路狭窄后期膀胱代偿功能丧失；压力性尿失禁：与大笑、负重、咳嗽等有关；急迫性尿失禁：与急性膀胱炎、近期前列腺手术、精神因素有关。

随着我国人口老龄化问题的日益严重，人们生活水平的提高，针对老年人群疾病治疗药物的开发也日益受到药学工作者的重视。

美国FDA批准诺华制药公司的达非那新(darifenacin)缓释片(Enablex)上市，用于治疗尿失禁、尿急和尿频等膀胱活动过度症(OAB)。美国FDA批准Enablex上市是基于采用其不同剂量对7000多例平均58岁患者治疗的4项关键研究的有效数据和安全性数据。在这些研究中，本品组患者减少了尿失禁和排尿的频率，增加了膀胱的尿储量。本品在治疗的开始2周内每周减少尿失禁率高达83％。12周治疗期间维持疗效，长期安全性研究长达1年。

药理作用：达非那新通过阻断主要对膀胱肌肉收缩反应的M3受体发挥作用，是强效毒覃碱受体阻断剂，有助于减轻尿失禁的发生率，增加膀胱尿储量，减少排尿次数和减少急于排尿的压迫感和尿急感。

达非那新的M3作用在所有OAB治疗药物中具有独特性，制成缓释片可减少中枢神经和心血管不良反应的发生率。对Enablex总共进行了涉及1万多例98项临床研究，最常见的不良反应是口干和便秘，病人因不良反应停药率较低。本品禁用于尿潴留、胃液潴留或未控制的狭角型青光眼和有这些疾病危险的患者，也禁用于对本品过敏者。

目前国内没有氢溴酸达非那新缓释片剂的上市，亦没有本品申报专利。氢溴酸达非那新缓释片是由美国辉瑞开发的选择性毒蕈碱拮抗剂，主要用于治疗尿失禁，并被诺华公司(Novartis)以2.25亿美元成功中标购买，于2004年12月22日经FDA批准在美国以商品名上市。剂型、规格为：7.5和15mg缓释片剂(以C28H3ON2O2计)。用于治疗伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过动症(OAB)，氢溴酸达非那新缓释片开始给药的推荐剂量是每日7.5mg，根据个体反应差异，治疗开始后两周可将剂量增加到每日15mg。每日一次用水服用，可与食物同服。

本品具有以下特点：

本品为缓释片，在规定的释放介质中缓慢的非恒速的释放药物。

发明内容

本发明目的在于提供一种稳定性好、质量高、疗效显著、不良反应小的以氢溴酸达非那新为主药制成的片剂及其制备方法，应用该方法制得的氢溴酸达非那新缓释片在规定的释放介质中缓慢的非恒速的释放药物。

氢溴酸达非那新缓释片包含但不限于下述辅料：丙烯酸树脂3号、微晶纤维素、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、羟丙基甲基纤维素系列、聚乙二醇系列、糊精、甘露醇、甲基纤维素、乙基纤维素等其中的一种或几种混合。

该发明在于每片所含氢溴酸达非那新为3mg～30mg，优选5mg～20mg。

本发明的一种含氢溴酸达非那新的缓释片由下述组分组成，但不限于这些组分：

氢溴酸达非那新大腰圆                         10份

丙烯酸树脂3号                                30份