[发明专利]头孢布烯结肠定位肠溶片

说明书

技术领域

本发明属于药物新技术领域，具体地说，涉及头孢布烯结肠定位肠溶片。用于治疗结肠炎。

背景技术

头孢布烯(Ceftibuten)是日本盐野义公司创制的第三代广谱口服头孢菌素，化学名称：(+)-(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-4羧基-丁烯酰胺〕-8-氧-5-硫-1-氮双环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸二水物。

头孢布烯又名头孢噻腾，头孢布坦，是一种半合成的第三代口服头孢类抗生素，具有很强的抗菌活性。本品耐酸、可以口服，具广谱抗菌活性，对肠杆菌属细菌有较强抗菌活性，对β-内酰胺酶稳定。1992年首先在日本以商品名为Seftem上市，后在世界范围内(除日本和一些其它亚洲国家外)转让给先灵-葆雅公司，至今已在三十多个国家上市，商品名Cedax。头孢布烯专利已经于2003年到期，胶囊及干混悬剂由先灵葆雅公司引进我国。

头孢类抗菌素是抗感染类药物中的重要组成部分，头孢类抗生素类产业已经发展成占约世界抗感染药物销售额40％以上的重要产业，在国内头孢菌素的增长速度超过了医药产品平均增长速度，为28％左右。

第三代头孢菌素的特点是：抗菌谱广，主要能抑制革兰阴性菌，包括对绿脓杆菌有效。对β-内酰胺酶稳定，感染部位组织的浓度高，半衰期较长，而肾毒性小。但第三代多数品种要注射给药，十分不便。可口服的头孢克肟(cefixime)吸收不到一半。而头孢布烯(ceftibuten，CTB)生物利用度达90％，很值得推广。本品口服吸收较快而完全，生物利用度高，单次口服头孢布烯400mg与肌注头孢呋辛500mg的峰浓度相当，头孢布烯的平均半衰期为1.5～1.6h，则平均滞留时间MRT约4h。本品的有效血药浓度较头孢呋辛持久，如果以≥2mg/L浓度计算，头孢布烯可维持9h，而头孢呋辛仅4h。本品连续给药，以实测值比较，血药峰浓度比单次给药时略高，但未见药物蓄积现象。因此，本试验结果表明，头孢布烯的抗菌后效作用(PAE)较持久，对某些呼吸道病原体，其PAE可达10h以上，对某些感染性疾病，每天口服400mg/次，每天一次，可达到治疗目的。

综上所述，头孢布烯吸收良好，疗程短，副作用小，被评价为是目前最好的口服头孢菌素，因此，值得医药企业研究开发。

口服结肠定位释药系统是近年来发展起来的一种新型释药系统，是利用一种或多种技术使制剂经口服后在胃肠道中不释放药物而当制剂到达结肠时迅速释药的给药系统，使药物发挥局部或全身治疗作用，提高用药安全性，降低了毒副作用。与其它释药系统相比有其优越性，主要有：(1)提高结肠局部药物浓度，提高疗效，有利于治疗结肠局部病变。如：溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等；(2)结肠定位释药保证了药物在胃肠道上端不被胃肠道酶降解和破坏，可以使多肽、蛋白质等大分子类药物实现口服给药；(3)结肠给药可避免首过效应；(4)固体制剂在结肠的转运时间很长，可达20～30小时，因此对缓控释制剂的研究开发具有指导意义。

口服结肠定位释药系统经过十几年的研究在制剂学和相关辅料方面取得了很大的进展，形成了多种释药机理的给药系统，如pH控制型释药系统、时间控制型释药系统、压力控制型释药系统、菌群触发型释药系统等。

pH控制型释药系统是利用胃肠道pH差异设计的结肠定位给药制剂。胃肠道各部位的pH不同，由胃到小肠逐渐升高，一般胃的pH为0.9～1.5，小肠的pH为6.5～8.0。因此可选用在pH>7时溶解的pH依赖性材料包裹片芯，可以保护片芯通过胃及小肠，使之在回肠远端或结肠释放药物。

药物经口服依次经胃、小肠到达结肠时间约6小时，即所谓的时滞。可以利用控制释放技术使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠释放，达到结肠定位的目的。

人体胃肠道蠕动产生压力，在胃和小肠中，因为有大量的消化液存在，缓冲了物体所受到的压力。在结肠中，水分被大量的吸收，肠蠕动对物体产生直接压力，容易使物体破裂，可利用此原理制成压力控制型释药系统。

胃及肠道上段菌酶活性很低，植物多糖如果胶、海藻酸、角叉菜胶及偶氮化合物或苷类前提物质等不能在胃肠道上端裂解吸收，而以原形到达大肠，但在大肠丛菌酶如果胶溶酶、偶氮还原酶、糖苷酶等的作用下裂解。选用这些物质作为药物的骨架或包衣材料，可将药物传递到结肠定位释放。

发明内容

本发明的目的在于利用定位释药机理，提供一种包括时间控制型、pH控制型及二者相结合的头孢地尼结肠定位肠溶片。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：