[发明专利]用于制备2－氨基甲基哌啶的方法

说明书

本发明涉及2-氨基甲基哌啶的制备。

对于生产药物活性组分来说，2-氨基甲基哌啶是一种基本的结构单元(building block)。这些药物活性组分之一是氟卡胺(氟卡尼，flecainide)。

例如，在Chem.Ber.GE；118；11；1985；4616-4619以及在J.Pharm.Sci.EN；80；9；1991；887-890中描述了氟卡胺的生产。

存在很多以尽可能最简单和最经济的方式来制备2-氨基甲基哌啶结构单元的尝试。因此，JACS(1941)，p.490以及JACS(1946)，p.1330描述了由2-氰基吡啶开始的制备。然而，所描述的方法是两级制备法(two-stage)，并且总产率仅稍微高于理论产率的20％。上述方法的另外严重的缺点在于，要使用非常昂贵的贵金属催化剂，如Pt02。此外，第二还原步骤是在乙酸或其它无机酸中进行的。除了材料腐蚀的可能危险以外，它还有较大的缺点：需要非常大量的额外努力来将易溶于水的2-氨基甲基哌啶与其盐分离。在Tetrahedron Asymetry(1998，p.1597)以及J.Pharm.Sci.(1990，pp.750-53)中描述了使用2-氨基甲基吡啶来制备2-氨基甲基哌啶。然而，在这里，上述问题和工艺缺点仍然存在。

因此，本发明的目的是寻找一种技术上实用和经济的方法，该方法使之有可能在工业规模上以简单的方式来制备2-氨基甲基哌啶。

出入意料地，现已发现，有可能从2-氰基吡啶开始以一步法来获得2-氨基甲基哌啶。还已发现，有可能以简单的方式进行转化而无需使用昂贵的贵金属催化剂以及另外的酸并且也无需使用另外的溶剂。因此本发明提供了一种用于制备具有通式(I)的氨基甲基吡啶的方法：

该方法在增加的压力下、任选在有包含Ni、Fe或Co的催化剂存在下以及任选在有氨存在下，通过用氢气对具有通式(II)的氰基吡啶进行氢化：

其结果是，2-氨基甲基哌啶的非常有效和经济的制备变得可能，其中无需稀释剂并任选在有催化剂(包含镍和/或钴)存在下直接氢化2-氰基吡啶，以产生2-氨基甲基哌啶。在滤出催化剂以后，蒸馏粗产物，从而获得纯2-氨基甲基哌啶。

优选操作温度为100至200℃并且压力为50至300巴。

实施例：

实施例1由2-氨基甲基吡啶开始

用20巴的氢气处理5g的Ra-Ni 5584和100g的2-氨基甲基吡啶的混合物，然后加热至160℃。将氢气压力增加到180巴，然后进行氢化直到完成氢气吸收。在冷却和膨胀以后，系统充以氮气并滤出催化剂。得到的粗产物具有含量为97％的2-氨基甲基哌啶。

实施例2由2-氨基甲基吡啶开始

用20巴的氢气处理10g的Ra-Ni 5584和100g的2-氨基甲基吡啶的混合物，然后加热至200℃。将氢气压力增加到160巴，然后进行氢化直到完成氢气吸收。在冷却和膨胀以后，系统充以氮气并滤出催化剂。得到的粗产物具有含量为94.5％的2-氨基甲基哌啶。

实施例3由2-氨基甲基吡啶开始

用20巴的氢气处理5g的Ni-Fe-6606和100g的2-氨基甲基吡啶的混合物，然后加热至160℃。将氢气压力增加到200巴，然后进行氢化直到完成氢气吸收。在冷却和膨胀以后，系统充以氮气并滤出催化剂。得到的粗产物具有含量为67.5％的2-氨基甲基哌啶。

实施例4由2-氰基吡啶开始

用100巴的氢气处理25g的Ni-5584和127.5g的液态氨的混合物，然后加热至180℃。在将氢气压力增加到180巴以后，经6小时加入在125g乙醇中的250g的2-氰基吡啶。当完成氢气吸收时，系统被冷却、膨胀、并充以氮气，然后滤出催化剂。得到的粗产物具有含量为52％的2-氨基甲基哌啶。