[发明专利]一种阿伐他汀中间体的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的精制方法，尤其涉及一种化学药物阿伐他汀中间体的精制方法；属于医药与化工领域。

背景技术

阿伐他汀是一种降血脂药物，它是通过其药物中间体(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯氨基甲酰基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯，其化学结构如I所示制成；通常阿伐他汀以钙盐的形式作为药物使用，它的化学结构式如II所示。

阿伐他汀作为最有效的降胆固醇剂之一，其优点一是它不仅可降低TC、LDL-C、apoB(载脂蛋白B)，还可降低甘油三酯(TG)水平，对杂合子型家族高血脂症亦有效；其第二优点是可与其他降脂药物配合使用，降低纯合子型家族高血脂症患者的TC和LDL-C。

关于阿伐他汀的合成方法已有很多专利和文献进行了报道，根据分子结构中两个手性羟基形成的早晚，主要可分为两大类：

第一类方法如美国专利申请(US5155251)中公开的方法，它是以含两个手性羟基的伯胺为原料，与1，4-二羰基化合物反应生成吡咯环，再经进一步反应生成阿伐他汀。这类方法的缺点是需使用昂贵的含两个手性羟基的伯胺为原料。

第二类方法是先合成含吡咯环的中间体，而后引入手性羟基，从而得到目的产物，如欧洲专利申请(EP409281)和中国专利申请(CN1675200)公开的方法。

其中欧洲专利申请(EP409281)公开的方法是以手性化合物IV为中间体，在LDA的催化作用下，与乙酸叔丁酯进行缩合反应生成化合物V，而后在硼烷的诱导下用NaBH₄进行手性还原得到中间体I，最后经水解得到阿伐他汀。该方法的缺点是在缩合和手性还原的过程中会产生很多杂质，得到的中间体I的纯度较低，不能满足用于高纯度阿伐他汀合成的需要，而且这些杂质难以用

普通的精制方法(如萃取，重结晶等)除去。

中国专利申请(CN1675200)公开的方法是以非手性化合物VI为中间体，在钌络合物的催化作用下将两个羰基进行手性还原得到中间体I。该方法的缺点一是催化剂价格昂贵，二是立体选择性不高，此外中间体I的纯度也不能满足用于高纯度阿伐他汀合成的需要，而且难以用普通的方法(如萃取，重结晶等)进行精制。

发明内容

本发明针对现有制备的阿伐他汀中间体纯度低、立体选择性不高所存在的缺陷，提供一种阿伐他汀中间体的精制方法，通过该方法制备的阿伐他汀中间体够满足用于制备高纯度阿伐他汀的需要，立体选择性高。

本发明的上述技术问题是通过以下技术方案得以实施的一种阿伐他汀中间体的精制方法，该方法包括以下步骤：

A、双羟基保护反应：取1重量份的阿伐他汀中间体粗品I，将其加入到1～3重量份酮类有机溶剂中搅拌，待完全溶解后，在0.2～0.5重量份的烷基醚羟基保护剂的作用下将粗品I的双羟基保护生成粗品III；

B、重结晶：将上述双羟基保护反应得到的粗品III，加入到2～3重量份的醇类有机溶液中，搅拌升温，待粗品III完全溶解后，冷却至室温，保温结晶2～3小时，过滤，滤饼水洗，抽干得精品III；

C、酸水解反应：将上述重结晶得到的精品III，加入到7～10重量份腈类有机溶剂中，通过活性炭脱色后，过滤，向滤液中加入10～15重量份的水，通过酸水解反应后，用碱调PH值至6.5～7.5；加水过滤，滤饼水洗、干燥后得精品I。

由于阿伐他汀中间体I与其异构体在溶解度等物理性质上的差异很小，因而很难用普通的精制方法(如萃取，重结晶等)进行分离，本发明通过将阿伐他汀中间体I的双羟基进行保护后得到的化合物III则在物理性质(尤其是溶解度)上与阿伐他汀中间体I的其它异构体在溶解度等物理性质上产生了较大的差异，因而能够用普通的方法重结晶进行精制制成精品I。

在上述的阿伐他汀中间体的精制方法中，步骤A中酮类有机溶剂为丙酮；所述的烷基醚羟基保护剂为2，2-二甲氧基丙烷。

作为优选，步骤A中粗品I的双羟基保护生成粗品III的具体过程为：取1重量份的阿伐他汀中间体粗品I投入反应装置中，加入1～3重量份的丙酮，搅拌溶解，再加入0.2～0.5重量份的2，2-二甲氧基丙烷，用甲磺酸调pH至2～3，室温下保温反应至终点，加入碱的水溶液调pH至6.5～7.5，加入7.0～10.0重量份的水，搅拌0.5～1.0小时，过滤，滤饼水洗，抽干得粗品III。