[发明专利]一种制备罗库溴胺重要中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备罗库溴胺重要中间体5α-雄甾-2，16-二烯-醋酸酯的方法。

背景技术

罗库溴胺(式II化合物)具有重要价值的药理学和治疗性能，罗库溴胺是一种肌肉松弛药，非去极化神经肌肉阻断剂。用于住院和门诊患者的全身麻醉和常规气管插管时的辅助用药，能使手术和机械换气期间骨骼肌肉松弛。

美国专利US4894369公开了罗库溴胺、其制备方法及其治疗用途。

式I化合物是合成罗库溴胺的重要中间体，专利说明书US4894369中报道了式I化合物的合成，其通过浓硫酸进行催化，反应收率很低，并且对反应温度的控制要求很严格，很容易发生碳化反应。

基于上述原因，有必要开发一种简单有效、易于操作、经济高效地制备式I化合物的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备式I化合物的方法，包括将5α-雄甾-2-烯-17酮发生烯醇化成酯反应得到式I化合物的步骤。

本发明的目的是提供一种制备式I化合物的方法，反应的过程中催化剂为对甲基苯磺酸，采用对甲基苯磺酸，反应收率很高，反应易后处理。

本发明的目的是提供一种制备式I化合物的方法，反应过程中的温度为40-100℃。

本发明的方法简单且具有可操作性、产品的收率高、后处理简单易行、有利于工业化生产。

具体实施方式

以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。

实施例1

向1000ml三口瓶中加入100g 5α-雄甾-2-烯-17酮，300ml醋酸异丙烯酯，2.5g对甲基苯磺酸，室温搅拌溶解。加热，使温度上升至85℃，有液体蒸出，当反应温度下降至40℃时，停止反应，向反应液中加入500ml氯仿，并且将此反应液加入到1500mL冰水混合物中。分液，有机相用200mL×2饱和NaHCO₃洗涤，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。甲醇重结晶得到75g产品，收率65％。

实施例2

向1000ml三口瓶中加入50g 5α-雄甾-2-烯-17酮，150ml醋酸异丙烯酯，1.2g对甲基苯磺酸，和300ml氯仿，室温搅拌溶解。加热，使温度上升至80℃，有液体蒸出，当反应温度下降至35℃时，停止反应，向反应液中加入250ml氯仿，并且将此反应液加入到700mL冰水混合物中。分液，有机相用100mL×2饱和NaHCO₃洗涤，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。甲醇重结晶得到30g产品，收率52％.

实施例3

向500ml三口瓶中加入50g 5α-雄甾-2-烯-17酮，150ml醋酸异丙烯酯，1.2g对甲基苯磺酸，室温搅拌溶解。加热，回流反应5小时，停止反应，向反应液中加入250ml氯仿，并且将此反应液加入到800mL冰水混合物中。分液，有机相用100mL×2饱和NaHCO₃洗涤，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。甲醇重结晶得到28g产品，收率48％.

实施例4

向1000ml三口瓶中加入50g 5α-雄甾-2-烯-17酮，150ml醋酸异丙烯酯，1.2g对甲基苯磺酸，300mL氯仿，室温搅拌溶解。加热，回流反应5小时，停止反应，将此反应液加入到800mL冰水混合物中。分液，有机相用100mL×2饱和NaHCO₃洗涤，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。甲醇重结晶得到25g产品，收率43％.