[发明专利]一种治疗实体肿瘤的埃罗替尼缓释植入剂

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种治疗实体肿瘤的缓释植入剂，属于药物技术领域。

(二)背景技术

关于癌症的研究虽已取得了较大进展，但其死亡率仍居各种常见死因的前列。最新的数据表明，2006年我国有300万人死于癌症。癌症发病率逐年上升且呈年轻化趋势，有资料显示，在不到20年的时间里，我国癌症发病率上升了69％，死亡率增长了29.4％。据世界卫生组织最新统计，到2020年全球癌症发病率将增加百分之五十，发病人数增到一千五百万。预计2020年我国每年将有400万人死于癌症因此，探讨一种有效的治疗癌症的方法或药物已经成为目前研究的热点。

埃罗替尼(Tarceva，erlotinib，厄洛替尼)，属喹唑啉类化合物，是人I型表皮生长因子受体(HER1/EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。用于至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC。该药口服后60％吸收，半衰期约36小时，主要由CYP3A4代谢清除。口服150mg的生物利用度约60％，4小时后达血浆峰浓度。对591例接受单药Tarceva治疗的药代动力学分析显示，达到稳定血药浓度需7-8天。

另外，该药有在接受Tarceva治疗的NSCLC患者或其他实体瘤患者中可出现严重的间质性肺病(ILD)，甚至导致死亡。报道的ILD包括：肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸应激综合征和肺渗出。症状发生于治疗后5天~超过9个月，中位发生时间为47天。多数患者常有混杂因素导致ILD发生，如：之前有化疗/放疗、原有实质性肺疾病、肺转移或肺部感染。当有新出现的、难以解释的肺部症状，例如：呼吸困难、咳嗽、发热等，需进行检查评价，一旦诊断ILD，应停止继续使用Tarceva，并采取适当治疗

该药对其他肿瘤，特别是其他实体瘤的抑制作用尚不清楚。虽然单独或与其它抗癌药联合对某些肿瘤可能具有一定的作用，但通过常规途径给药所引起的全身毒副作用限制了其临床应用。

(三)发明内容

基于以上对现有技术的考查，本发明对其它肿瘤进行了比较，结果发现埃罗替尼对脑肿瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌及直肠癌等实体肿瘤具有较为明显的作用效果。进一步研究发现埃罗替尼局部缓释对甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌及前列腺癌等其它颅外实体肿瘤也具有很好的治疗作用。然而，常规方法难以发挥其抗瘤效果。局部药物缓释在保证了局部用药范围内持久而较稳定的药物浓度的同时，明显降低了全身药物浓度，减轻了毒副作用。

本发明针对现有技术的不足，提供一种缓释植入剂，用于治疗实体肿瘤，不仅效果明显，其全身毒性明显减轻。

本发明治疗实体肿瘤的缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的埃罗替尼、缓释辅料和一定量的缓释调节剂，其中各组成成分的重量比为：

(1)埃罗替尼       0.1％-60％

(2)缓释辅料       40％-99％

(3)缓释调节剂     0-15％

本发明的缓释辅料主要选自聚乳酸(PLA)、乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)：癸二酸(SA)共聚物)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-EOP))中的一种或其组合。

其中聚乳酸(PLA)的分子量峰值为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000；其中以5000-15000、15000-35000、35000-45000为优选，以15000-35000为最优选。

乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量峰值为5000-15000、15000-35000、35000-45000或45000-80000；其中以5000-15000、15000-35000、35000-45000为优选，以15000-35000为最优选。乙醇酸与羟基乙酸的重量百分比为90∶10，80∶20，70∶30，60∶40，50∶50或40∶60；其中以80∶20，70∶30，60∶40，50∶50为优选，以60∶40和50∶50为最优选。

聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)共聚物)中对羧苯基丙烷(p-CPP)与癸二酸(SA)的重量百分比为10∶90，20∶80，30∶70，40∶60，50∶50或60∶40；其中以80∶20，70∶30，60∶40，50∶50为优选，以60∶40和50∶50为最优选。