[发明专利]逆转录病毒免疫疗法的策略

说明书

本申请是申请日为2003年2月18日，申请号为03808873.8，发 明名称为“逆转录病毒免疫疗法的策略”的发明专利申请的分案申请。

发明领域：

本发明提供一种治疗哺乳动物被试者中逆转录病毒感染的方 法。更具体而言，本发明提供一种治疗导致人类被试者中免疫缺陷- 相关疾病的逆转录病毒感染的方法。

发明背景：

人免疫缺陷病毒(HIV)可诱导持续和进展性的感染，在绝大多 数情况下，导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的发生。现有至少有 2种不同类型的HIV：HIV-1和HIV-2。在人类中，HIV感染最终导致 免疫机能不全、机会性感染、神经机能障碍、肿瘤生长、及最后的死 亡。

HIV是逆转录病毒的慢病毒家族的成员。逆转录病毒是较小的有 包膜病毒，含有单链RNA基因组，并经由DNA中间体插入到通过病毒 编码的逆转录酶产生的宿主DNA中而复制。其它逆转录病毒包括，例 如，致癌病毒，如人T-细胞白血病病毒(HTLV-I、-II、-III)、猫 白血病病毒、和鼠C型逆转录病毒。

HIV病毒颗粒包括病毒核心，部分由被称作p24和p18的衣壳蛋 白组成，以及病毒RNA基因组和早期复制事件所需的那些酶。十四酰 化gag蛋白围绕病毒核心形成外层病毒壳，其依次被来源于感染细胞 膜的脂膜包膜围绕。HIV包膜表面糖蛋白被合成为一个单一的160千 道尔顿的前体蛋白，其在病毒向两个糖蛋白gp41和gp120中芽殖的 过程中被细胞蛋白酶裂解。gp41是一种跨膜糖蛋白，gp120是一种胞 外糖蛋白，其保持与gp41非共价关联，可能是三聚或多聚的形式。

HIV感染属于流行病，且HIV-相关疾病代表了一种主要的世界健 康问题。虽然已经付出巨大的努力来设计有效的疗法，但是目前还没 有抗AIDS的可治愈的抗逆转录病毒药物或疗法存在。在研制这种药 物的尝试中，HIV生命周期的若干阶段已经被认为是治疗性干预的目 标(Mitsuya等，1991)。

人们已经关注研制用于治疗HIV感染的疫苗。HIV-1包膜蛋白 (gp160、gp120、gp41)已经显示是AIDS患者中存在的抗-HIV抗体 的主要抗原(Barin等，1985)。因此，迄今这些蛋白似乎是作为抗 -HIV疫苗研究的抗原起作用的最有希望的候选物。很多小组已经开始 使用gp160、gp120、和/或gp41的各个部分作为宿主免疫系统的免 疫原性靶(US 5,141,867；WO 92/22654；WO 91/09872；WO 90/07119； US 6,090,392)。尽管作了这些努力，但是还没有研制出用于治疗 HIV感染的有效疫苗策略。

本发明提供一种用于治疗逆转录病毒感染的替代免疫疗法。

发明概述：

本发明人已经注意到在应答感染哺乳动物的逆转录病毒时产生 至少两个免疫细胞群体。具体而言，感染逆转录病毒的哺乳动物的免 疫系统能够通过一组细胞，此处通常称作“效应细胞”增强抗所述病 毒的免疫应答，然而，第二细胞群体也同时产生，它们可调节“效应 细胞”，此处通常称作“调节细胞”，限制哺乳动物有效控制或消除 逆转录病毒感染的能力。

然而不希望受到理论的限制，提出了人含有很多与在它们基因组 内断裂成稳定的可遗传元件的逆转录病毒序列同源或近似同源的序 列。因此，由这些序列编码的蛋白可在免疫应答的发展过程中“自我” 识别。随后的逆转录病毒感染还可部分“自我”识别，限制免疫系统 增强成功的免疫应答的能力。这个提议，至少部分，可解释为什么直 到现在还很难研制出抗HIV的有效疫苗。

这种假设的支持已经由Rakowicz-Szulczynska及其同事(1998 和2000)提出，它们证明了与乳腺癌有关的某些抗原与由HIV-1编码 的蛋白在分子学和免疫学方面相似。相似的观察结果已经相对于其它 癌症作出。此外，Coll等(1995)已经报道了结合患有自身免疫疾病， 如Sjogren’s综合征和系统性红斑狼疮的患者中的HIV-1的抗体。此 外，对具有人免疫缺陷病毒基因组序列的人基因组数据库进行的 BLAST检索表明两个基因组之间的很多区明显相同。人们已经注意到 在调节细胞扩展前，相对数量的效应细胞在应答抗原时扩展。本发明 提供了一种防止“调节细胞”产生、限制“调节细胞”功能，或破坏 “调节细胞”，同时维持“效应细胞”的可能。