[发明专利]一种含紫杉烷类药物的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种含维生素E烟酸酯的紫杉烷类药物的组合物，可以制成稳定的水包油制剂。

背景技术

紫杉烷类化合物包括紫杉醇、多烯紫杉醇、司匹卡亭、紫杉烷—2，13—二酮、紫杉醚、表紫杉醇、10—去乙酰紫杉醇、7—木糖酰—10—去乙酰紫杉醇、5β，9β，10β—三羟基—环9，10-缩丙酮乙酸酯、三尖杉宁碱等，其中紫杉醇和多烯紫杉醇的已在多国上市并应用于临床。

紫杉醇是一种天然的抗癌原料药，为白色结晶粉末、难溶于水及许多药用溶媒，水中溶解度仅为0.006mg/ml，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂，紫杉醇是一个复杂的二萜类化合物，具有含氧四环的紫杉烷环及酯侧链，分子式为：C47H51NO14，分子量：853.90，在PH4～8范围内紫杉醇比较稳定，碱性条件下很快分解，酸性条件下比较稳定。

目前上市的紫杉醇静脉注射液最早由NCI于1978年研制，该药物由施贵宝药厂生产，现已进入我国市场。处方以CremophorEL50％(v/v增溶剂)，50％(v/v)无水乙醇为溶媒，紫杉醇浓度达6mg/ml，用5％右旋糖酐稀释或生理盐水稀释至0.3～1.2mg/m，紫杉醇理化性质可稳定12h以上。现FDA批准的给药方案是每21d静脉滴注一次，每次将总给药剂量的1/3用500ml5％右旋糖酐稀释后8h内滴完，连续滴注24h，最低给药剂量135mg/m2。该处方给药后数分钟，部分病人出现药物性皮疹、呼吸急促、支气管痉挛、低血压等过敏反应。研究认为，这主要是处方中CremophorEL引起体内组胺释放造成。其在紫杉醇注射液中使用剂量明显高于所有已上市制剂，目前多采取在给药前数小时服用苯海拉明、地塞米松、氨茶碱等抗组胺剂防止过敏反应的发生。研究还发现，注射液中CremophorEL与聚氯乙烯塑料管和输液袋接触可浸提出大量的塑化剂邻苯二甲酸二乙基乙酯，因此专家建议临床使用玻璃、聚乙烯容器及内衬聚乙烯的硝化甘油管为输液器具。

多烯紫杉醇(Docetaxel)英文名：Docetaxel，是由罗纳普朗克·乐安公司开发的一个半合成紫杉醇衍生物，属微管解聚抑制剂，本品通过促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚从而使游离小管的数量显著减少。本品已于1995年4月在墨西哥首次上市，并随即在英、美、法、意、德、日等主要国家上市，目前批准的适应症有经蒽环类抗肿瘤药物治疗无效或仍复发的晚期和转移性乳腺癌及曾经治疗无效的非小细胞肺癌。

多烯紫杉醇抗瘤谱广，抗肿瘤作用强，对难治性的乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等的疗效均较突出，临床应用潜力深厚。乳腺癌和肺癌是国内最为常见的两类肿瘤，且其发病率还有上升趋向。Goldman公司估计多烯紫杉醇1998年的全球销售额可达3亿美元。

多烯紫杉醇为白色或类白色粉末，具亲脂性，几乎不溶于水。其注射液为黄色或棕黄色粘稠液体，规格有20mg，80mg。每瓶20mg注射液为将无水多烯紫杉醇20mg溶于吐温800.5ml中制成；每瓶80mg注射液为将无水多烯紫杉醇80mg溶于吐温802ml中制成，溶剂为13％w/w的注射用乙醇水溶液。

本发明水包油乳液，采用通过维生素E烟酸酯将药理活性物质稳定在油滴中，克服了因为CremophorEL和吐温80产生的过敏等不良反应，具有明显的市场开发优势。

发明内容

本发明是一种包含微油滴于水性介质中的水包油乳液，其中所述微油滴中包含大量药理活性物质，所述微油滴通过维生素E烟酸酯将药理活性物质稳定在油滴中，所述微滴的平均粒径不大于1微米，所述乳液可以通过过滤除菌；所述乳液中可以加入冻干支持剂制成冻干乳，冻干支持剂选自单糖、二糖、多糖或糖醇中的一种或两钟以上，具体包括麦芽糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和右旋糖苷中的一种或几种的混合物，更优选二糖类，所述的用量以重量计为1％-40％。

本发明乳液，其中药理活性剂物质为紫杉烷类物质，具体包括紫杉醇、多烯紫杉醇、司匹卡亭、紫杉烷—2，13—二酮、紫杉醚、表紫杉醇、10—去乙酰紫杉醇、7—木糖酰—10—去乙酰紫杉醇、5β，9β，10β—三羟基—环9，10-缩丙酮乙酸酯、三尖杉宁碱中的一种，优选已上市化合物多烯紫杉醇或紫杉醇，多烯紫杉醇或紫杉醇在乳液中的用量以重量计为0.01％-1％，优选0.05％-0.5％。

本发明乳液中包括至少一种可注射的油、表面活性剂和稳定剂，其中：