[发明专利]氢化吡啶衍生物及其盐的制备方法

权利要求书

1.一种氢化吡啶衍生物2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

①.中间体α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的制备：

a.2-氟苄基溴在溶剂中与镁条反应生成格式试剂，然后与环丙基氰反应，生成中间体5；

b.中间体5与卤化试剂进行卤化反应，得到中间体2；

②.中间体2-氧-2，4，5，6，7，7 α-六氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐3的制备：

c.4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐6在碱性环境中脱酸后，将氨基进行保护，得到中间体7；

d.将中间体7的2位进行氧取代反应，得到中间体8；

e.中间体8在酸性条件下，脱去氨基保护，得到中间体3；

③.2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶的制备：

f.中间体2与中间体3在碱性条件下发生缩合反应，生成中间体9；

g.中间体9与乙酰化试剂反应，得到产物2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶1。

2.一种氢化吡啶衍生物2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐的制备方法，其特征在于，该方法包括权利要求1中的步骤以及步骤h：2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶与需要的酸反应，得到2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶的盐。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤a中用于制备格氏试剂的溶剂是无水乙醚或四氢呋喃。

4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤a中制备格氏试剂的温度是随试剂的不同而不同的，通常为0℃-60℃，反应时间也随试剂的不同而不同，通常为2-5小时。

5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤a中格氏试剂与环丙基氰进行缩合反应的温度随试剂的不同而不同，通常为0℃-60℃，反应时间也随试剂的不同而不同，通常为4-6小时。

6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤b中卤元素提供剂是卤素或NBS，其中卤素为氯气、溴素或碘。

7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤b中反应温度随试剂的不同而不同，通常为0℃-60℃，反应时间也随试剂的不同而不同，通常为4-10小时。

8.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤c中原料4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶盐脱去酸所用的碱为无机碱或有机碱，其中无机碱为NaOH或KOH，有机碱为三乙胺或吡啶。

9.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤c中氨基保护基为所有能反应且比较容易脱去保护的保护基，优选芴甲氧羰酰氯、叔丁基二甲基氯硅烷或三苯基氯甲烷。

10.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤c中反应温度随溶剂的不同而不同，通常反应温度-40℃-60℃，反应时间也随溶剂的不同而不同，通常为4-8小时。

11.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤d中中间体7在溶剂中先和正丁基锂反应，然后和原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或者是硼酸正丁酯进行取代反应，最后用双氧水水解，双氧水的浓度优选30％。

12.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤e中脱氨基保护所用的酸是硫酸、盐酸、氢溴酸或氯化氢气体，优选氯化氢气体。

13.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤e中脱保护所用的溶剂是无水乙醚、四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷，优选无水乙醚、四氢呋喃。