[发明专利]金属酞菁区域异构体的分离

说明书

本发明为申请日为2002年10月28日的中国专利申请02821738.1的分案申请，原申请的发明名称为“金属酞菁区域异构体的分离”。

发明领域

本发明涉及下文报道的式(I)金属酞菁区域异构体的分离方法，它是光敏剂，特征在于在可见光谱的红区有吸收和荧光。

发明背景

已知酞菁有色荧光团大环通过与可见光相互作用而产生氧的反应性物质，特别是单极态氧或基团。具有碱性酞菁结构的化合物在光动力学治疗(PDT)和/或为了诊断目的以及为了涉及各行各业技术领域的其他很多令人感兴趣的应用中的有前途的应用处于开发之中。特别地，最近在本申请人的美国专利No.5,965,598，欧洲专利申请No.00112654.9和欧洲专利申请No.01106411.0中描述了Zn(II)-酞菁和它们的偶联物。

即使将讨论限于PDT，酞菁代表最令人感兴趣的一种光敏剂类型，适合多种应用，还适合用于抗肿瘤和增殖性疾病的治疗性应用以及为了抗微生物和杀生物目的的“第二代光敏剂”的制备。

科学文献最近报道不仅光敏剂部分上存在的取代基的数目和电荷影响化合物的体外和体内的光毒性(N.Brasseur等，J.Med.Chem.1994，37，415-420)，而且第一代光敏剂不理想的分布和差的选择性也与光敏剂的物理-化学性质相关，因此也涉及它们的化学结构。

根据本领域已知的方法能制备酞菁光敏剂，例如C.C.Leznoff在酞菁-性质和应用(Phtha locyanines.Properties and Applications)，Vols.I-III(编著：A.B.P.Lever)，VCH出版社，纽约，1989中描述的那些方法。

对于一些非中心对称酞菁或者对于四取代酞菁，传统统计学有机合成导致制备区域异构体的混合物，据报道，其组成依赖取代基和配位金属。

四取代酞菁合成中统计学缩合作用在不存在其他驱动因素下有利于较少对称异构体的形成，并且预期是12.5％的D_2h，25％的C_2v，50％的C_s，12.5％的C_4h构成的混合物。

为了产生反应性氧物质的目的，在异构体混合物方面没有问题，但是在很多其他情况下，即在其中位点或配体识别，与有效应用有关的分子亲水性/疏水性特征或者最后在治疗进程情况下，具有单一表征的异构体是基本的。

对于先前报道的例子，为了获得单一区域异构体，总是需要选择性纯化。几个研究小组致力于通过区域选择性合成直接获得纯的异构体，但是用这种方法只获得了具有位阻基团的1(4)，8(11)，15(18)，22(25)四取代酞菁的C_4h异构体(C.C.Leznoff等，Can.J.Chem.1994，72，1990-1998；同上，化学通讯(Chem.Commun.)1996，1245)。

最近也进行了纯化金属酞菁衍生物的尝试，但是只有很少的几篇涉及该方面的文章公布。利用二氧化硅HPLC和MPLC富集了2(3)，9(10)，16(17)，23(24)四-叔丁基酞菁-Ni(II)的C_2v和C_s异构体(M.Hanack等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1993，58-60)。

分别使用硝基苯基和二氧化硅固定相通过HPLC和MPLC实现了1(4)，8(11)，15(18)，22(25)烷氧基取代的Ni(II)酞菁的完全分离(M.Hanack等，Angew.Chem.1993，32，1422-1424)。

此外，2(3)，9(10)，16(17)，23(24)烷氧基取代的(Ni(II)，Cu(II)或Zn(II))酞菁的分离需要目的展开HPLC相，根据M.Sommerauer等J.Am.Chem.Soc.1996，118，10085-10093。B.Gorlach等，ICPP-12000，Post 413，其不能定量化；事实上为了向二氧化硅上引入特定间隔基团链，从商售硅胶开始之后进行至少两个反应来制备这种固定相，先与4-氨基丁基-二甲基methossisilane反应然后与2-苯基喹啉-4-羧酸反应。这样的方法除了昂贵之外，确实不能使这种固定相再生。

硝基苯氧基四取代酞菁的Cu(II)络合物的异构体通过使用RP-C₁₈柱也已经得以分离(M.I.Uvarova等，J.Anal.Chem.2000，55，910-925)。