[发明专利]一种治疗缺血性脑损伤的组合制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗缺血性脑损伤的组合制剂，通过前列腺素E1和锂盐组合制剂的协同增效作用，诱导热休克蛋白的生成，保护神经细胞，增加细胞缺氧耐受性，抵抗脑缺血损伤。

背景技术

脑中风又称脑卒中或脑血管意外，是一组以脑部缺血或出血性损伤症状为主要临床表现的疾病，主要分为出血性脑中风(脑出血及蛛网膜下腔出血)和缺血性脑中风(脑梗塞及脑血栓形成)二大类，其中以缺血性脑中风最为常见。该病发病急，病死率高，是世界上最主要的致死性疾病之一。据统计，我国每年新发完全性脑中风120-150万人，死亡80-100万人，存活者中约75％致残，5年复发率高达41％；而美国每年亦有50万人发病，其中15万人死亡。中风的死亡率和年龄呈正相关，目前我国已进入老年化社会，其发病率及对国人的影响将有进一步增加的趋势，因此研究与开发治疗中风尤其是缺血性脑中风的有效药物是医药界的一个重点课题。

目前对缺血性脑中风尚缺乏有效治疗措施，临床上常见的治疗方法有药物治疗、导管插入、颈动脉内膜切除等，其中药物治疗是最常见的方法，作用方式包括溶栓、扩血管或抗血小板聚集等。上述治疗药物的共同特点是：针对性强、作用环节明确、但疗效单一，难以克服缺血性脑中风引起神经细胞损伤的多种病理学效应，且有不同程度的毒副作用，如溶栓药物很难通过血脑屏障进入受损脑组织发挥作用，因而疗效不肯定，且有引起再灌注损伤及出血的副作用；扩血管药物可使正常部位血管扩张，造成病变区血液流向正常脑组织，产生所谓“窃血”现象。因此寻找具有新的作用机理，且疗效明确、毒副作用小的有效药物是一项亟待探索的工作。

随着近年来对缺血性脑中风引起神经细胞死亡分子机制的探讨，取得了一些令人瞩目的研究进展：其中，细胞生存/死亡的重要调节因子--热休克蛋白具有保护神经细胞，增加细胞缺氧耐受性，抵抗进一步致死性损伤的作用，引起了人们的广泛重视。

热休克蛋白(Heat Shock Proteins，HSPs)是一类高度保守的蛋白，广泛存在于原核生物和真核生物中，在蛋白折叠、转运和代谢中起重要作用。研究表明，生物体在缺血损伤时，多种HSPs如HSP70、HSP90和血红素加氧酶(hemeoxygenase，HO-1)可被大量诱导产生，参预抑制细胞损伤，调节细胞生存，因而是治疗脑缺血的重要靶点。

前列腺素E1(Prostaglandin E1，PGE1，又名前列地尔)是二十碳不饱和羟基脂肪酸的衍生物，化学结构属于环戊烯酮前列腺素。PGE1的主要作用是激活腺苷环化酶，升高细胞内3，5-环腺苷酸(cAMP)浓度，具有扩张血管，抑制血小板聚集，稳定细胞膜、溶酶体膜，改善微循环，抑制炎症细胞浸润等作用，临床用途非常广泛，可用于多种心脑血管、神经系统、呼吸系统、消化系统和生殖系统的疾病，临床上已将PGE1采用静脉注射的方式治疗缺血性脑损伤，但是该药在脑缺血常规治疗剂量存在着由于过度扩张血管引发低血压和休克的不良反应，降低了临床应用效果。最近Matsuo等发现：PGE1在治疗肝脏缺血再灌注损伤时，显著上调HSP70，GRP78和HSP86蛋白表达，保护肝脏细胞。因此，我们认为PGE1对缺血性脑损伤的保护机制可能不仅与扩血管有关，也与诱导HSPs表达、保护神经细胞有关。

锂盐(lithium，Li)自1949年应用于临床，主要用于抗燥狂，有时也对抑郁症有效，临床上有情绪稳定药(mood stabilizing)之称。近年研究发现锂盐具有神经保护作用，可用于治疗慢性神经退行性疾病：如阿尔采末病、帕金森病、Tau蛋白病变、亨廷顿舞蹈病等，作用机制包括：抑制糖原合成激酶-3(GSK-3)谷氨酸诱导的兴奋性毒性；上调脑源性神经营养因子的表达和激活丝裂原激活蛋白激酶信号传导通路等。最近，Ren等发现，大鼠皮下注射氯化锂(0.5-3mmol/L，低于人等效临床应用剂量)具有保护缺血性脑损伤作用，作用机制与诱导HSP70表达、抑制神经细胞凋亡有关。申请号为200710027721.1的中国发明专利公布了钨酸锂在制药中的应用，特别是在脑缺血包括脑功能障碍药物的制备中的应用。但是锂盐在临床应用时存在的主要问题是：安全范围狭窄，不良反应多且重，可能诱发消化道反应，心血管功能抑制和中枢神经系统功能障碍。

发明内容

本发明目的是利用前列腺E1与锂盐产生协同作用，增强热休克蛋白(HSPs)的表达，保护神经细胞，提供一种治疗缺血性脑损伤的组合制剂。