[发明专利]一种酮肟酸酯还原制备氨基酸的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工、制药和食品等领域，尤其涉及一种酮肟酸酯还原制备氨基酸的新方法。

背景技术

氨基酸是一种十分重要的营养物质，是生物体不可缺少的营养成分之一，同时氨基酸也广泛地应用于食品、制药、饲料等工业。

氨基酸包括组成生物体及参与生物代谢的天然氨基酸和非天然氨基酸两类。非天然氨基酸一般是人工设计的结果。随着氨基酸、多肽、蛋白质在生命活动中的作用的研究日趋深入，特别是越来越多的具有生物活性多肽的发现，对氨基酸，特别是含特殊结构的氨基酸的需求越来越大，天然氨基酸和非天然氨基酸的合成新方法是一个非常活跃的研究领域。

传统的氨基酸的合成主要有Bucherer法、Strecker法、Meerwein法、Gaudnry法、乙酰氨基丙二酸二乙酯法和乙酰甘氨酸法等。这些方法中，有的虽然工艺比较简单，但污染比较严重，氨基通过卤化物的取代引入；有的工艺选用了较为昂贵的原料如苯乙醛，且反应路线较长，收率低，从而失去了工业化的价值；还有的则使用了剧毒原料氰化物，不仅操作的安全性受到了挑战，而且同样存在含氰废水的严重污染等问题。在已经报道的方法中，乙酰氨基丙二酸二乙酯法反应的通用性较好，其氨基的引入是通过肟的还原来实现的，但合成反应路线较长，合成过程中反应的选择性较差，从而使得产率受到了极大的影响。

发明内容

针对现有氨基酸制备方法中存在的问题，本发明提供一种化学还原酮肟酸酯制备氨基酸的新方法，它具有合成收率高、操作简单、适应性广以及更便于生物拆分等特点。

还原包括H2/Pd-C、Zn/AcOH、Zn/AcOH-Ac20、Zn-Fe/AcOH、Ni/KBH4和Al-Ni/NaOH等还原体系，能满足于中性条件、碱性条件和酸性条件还原。不同还原体系的选择，完全可依赖于不同合成目的，本制备方法具有广泛的应用范围。

本发明的技术解决方案为：

一种酮肟酸酯还原制备氨基酸的新方法，还原体系为H2/Pd-C、Zn/AcOH、Zn/AcOH-Ac20、Zn-Fe/AcOH、Ni/KBH4和Al-Ni/NaOH，所述还原体系能满足于中性条件、碱性条件和酸性条件还原的要求，不同还原体系的选择，依赖于不同合成目的；所述酮肟酸酯是α-酮肟酸酯和非α-酮肟酸酯两类。

所述酸性条件下的还原包括以下步骤：

①在反应器中，依次加入酮肟酸酯、冰乙酸、锌粉，搅拌反应0.5～3h。酮肟酸酯的投入量与锌粉投加量的摩尔比为1∶1.5～4；冰乙酸为还原溶剂，其量控制在反应体积的55～80％。

②按与酮肟酸酯摩尔比为1∶1～1.05的量加醋酸酐到上述①的反应液中，继续搅拌反应20min～2h，控制温度在25～80℃。

③反应液减压浓缩，回收醋酸；残余物即为对应的氨基酸的N-乙酰化的酯衍生物，重结晶获得N-乙酰氨基酸酯产品。

其中，所述锌粉可用铁粉部分或全部替代。

进一步的，所述碱性条件下的还原包括以下步骤：

①在配有搅拌、温度计的反应瓶中加入溶于甲醇的酮肟酸酯和Ni，然后缓慢滴加KBH4的甲醇和5mol/L NaOH溶液，反应温度25-80℃之间。酮肟酸酯与KBH4的摩尔比为1∶0.3-1.5。甲醇为反应溶剂，其量控制在反应体积的55～80％。

②按与酮肟酸酯摩尔比为1∶1～1.05的量加醋酸酐到上述步骤①反应液中，于室温条件下继续搅拌反应30min～3h。

③反应液浓缩，回收甲醇和醋酸，剩余物中加酸，调pH为3.5～5.0，即有产物析出，重结晶获得N-乙酰氨基酸的纯品。

其中，所述镍可用非晶态Ni和Raney Ni。

进一步的，所述中性条件下的还原包括以下步骤：

①在的高压釜中，加入甲醇、酮肟酸酯和2％～12％的Pd/C催化剂1.2～3.8g。

②通氢气，置换系统中的空气，控制压力在3～8大气压，于20～58℃下反应2～6h。

③过滤，减压旋蒸除去溶剂，即得氨基酸酯。

其中，甲醇为反应溶剂，其量为反应总体积的65～90％。酮肟酸酯的量与溶剂的质量比为1～3.5∶10。所述催化剂还包括Pd黑、Pt黑等。

上述还原步骤还可以为：在步骤①之后直接加入醋酸酐，即可实现氨基酸的乙酰化，得到N-乙酰氨基酸。

进一步的，所述酸性条件下的还原还可以为以下步骤：