[发明专利]一种无定形阿伐他汀钙的制备方法

说明书

                      技术领域

本发明涉及一种无定形阿伐他汀钙的新制备方法。

                      背景技术

阿伐他汀是[R-(R，R)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3- 苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，上市产品是其半钙盐三水 合物，由美国华纳公司(Warner-Lambert)上市销售，商品名为LIPITOR， 可以由式I表示：

阿伐他汀是一类被称为他汀类的药物的成员，他汀类药物是目前 最为有效的可用于降低面临心血管疾病风险的患者血流中低密度脂蛋 白(LDL)粒子浓度的药物。血流中高水平的LDL与冠脉损伤有关， 它们阻碍了血液的流动，可能破裂和促进血栓形成；Goodman Gilman， The Pharmacological Basis of Therapeutics 879(9th ed.1996)。降低血 浆LDL水平已经显示可降低心血管疾病患者和没有心血管疾病但是患 有高胆固醇血症的患者的临床事件的风险；Scandinavian Simvastatin Survival Group，1994；Lipid Research Clininics Program，1984a，1984b。

1987年美国专利4,681,893报道了外消旋反式-5-(4-氟取代苯基)-2- (1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[2-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]- 1H-吡咯-甲酰胺(外消旋阿伐他汀内酯)为有效的胆固醇生物合成抑 制剂。

US5,273,995介绍了制备阿伐他汀半钙盐的方法，并确定阿伐他汀 钙盐更合适制剂，并已经作为药物上市销售。

美国专利US5003080，5097045，5103024，5124482，5149837， 5248793，5280126，5342952(在此并入供参考)揭示了制备阿伐他汀的 各种方法和关键中间体。

用上述美国专利揭示的方法制备的阿伐他汀钙是其晶体和无定形 形式的混合物，它们具有不合适的过滤和干燥特性，不适合用于大规 模生产。

美国华纳公司(Warner-Lambert Company)的美国专利5,929,156 公开了阿伐他汀钙水合物晶型I、阿伐他汀钙及其水合物晶型II和阿伐 他汀钙及其水合物晶型IV，它们的形式较适合于过滤和干燥特性。

WO0142209公布了一种制备无定形阿伐他汀钙的方法，以一种溶 剂溶解阿伐他汀钙，得到的溶液加入到乙醚溶液中，析出固体，过滤 得到无定形阿伐他汀钙。该方法得到的固体性状发黏，并且使用了大 量乙醚，众所周知，乙醚沸点低，易燃易爆，对以后的工业化生产带 来安全隐患；而且乙醚沸点很低，给工业上的冷却回收带来困难。

CN1196679中公布了一种制备无定形阿伐他汀钙的方法，以非羟 基性溶剂溶解阿伐他汀钙，然后加入非极性烃的不良溶剂，析出无定 形阿伐他汀钙。但是阿伐他汀钙在醇溶液，尤其是甲醇中的溶解度是 最好的，此专利将溶解溶剂限定为非羟基性溶剂尤其是四氢呋喃，而 四氢呋喃一个缺陷是相对于低级醇更加易燃易爆，在工业上应该尽量 减少使用。

                      发明内容

本发明的目的是提供产生无定形阿伐他汀钙的有效方法，它消除 了现有技术的缺陷和局限性，更便于大规模的生产操作。

因此，本发明提供了制备无定形形式的阿伐他汀钙的方法，它包 括使结晶性阿伐他汀钙或结晶性与无定形阿伐他汀钙的混合物溶于低 级醇或低级酮溶剂中，再加入到合适的非极性反溶剂中，通过溶剂沉 淀、分离和干燥产品得到无定形阿伐他汀钙。

一般来说，可通过本技术领域已知的任何标准方法，如过滤、离 心或倾析来分离产物。典型的是，当使用本发明方法范围里的任何溶 剂时，该产品可通过过滤来分离。

本发明提供的技术方案是：

1、将结晶性阿伐他汀钙或结晶性与无定形阿伐他汀钙的混合物溶 于低级醇或低级酮溶剂中；

2、将阿伐他汀钙的溶液加入到合适的非极性反溶剂中，析出固体；

3、过滤除去溶剂，得到无定形阿伐他汀钙。