[发明专利]磺化酰化6－羧基壳聚糖及其盐和它们的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有生物活性的壳聚糖衍生物——磺化酰化6-羧基壳聚糖及其盐和它们的制备方法，该化合物具有很高的抗凝血性能。

背景技术

壳聚糖是一种由虾、蟹等贝类壳中提取的具有生物活性的天然碱性多糖，血液相容性较差。1971年，Whistler等利用N₂O₄气体直接与干燥的壳聚糖或将壳聚糖分散在四氯化碳中反应制备6-羧基壳聚糖[Whister R L，Kosik M，“Biochem.Biophys.”，1971年，第142卷，第106页]：

该方法反应效果不好，产物中羧基度最高不超过24％。1973年，Horton等利用高氯酸保护氨基，以CrO₃为氧化剂制备6-羧基壳聚糖，产物的羧基度虽有较大提高，但制备过程复杂、产物吸附的Cr³⁺离子很难除净[Horton D，Jst E K，“Carbohydr.Res.”，1973年，第29卷，第173页]。在6-羧基壳聚糖的基础上，有人将6-羧基壳聚糖与硫酸在甲酰胺或吡啶中进行酯化反应，制备具有抗凝血活性的肝素的替代物——磺化6-羧基壳聚糖，其具有如下的结构：

发明内容

鉴于上述技术的状况，本发明的目的在于提供一种能有效提高抗凝血性能的磺化酰化6-羧基壳聚糖。

本发明的另一目的是提供了磺化酰化6-羧基壳聚糖及其盐和它们的制备方法方法。

本发明人利用磺化6-羧基壳聚糖，得到肝素的替代物，制备了磺化酰化6-羧基壳聚糖及其盐，从而完成了本发明。

本发明具有下述式(I)表示的肝素替代物或其盐：

式中：R表示-H、-SO₃H、或-COR¹；

R′表示-CH₂OH、-COOH、-CH₂OSO₃H、或-CH₂OCOR¹；

以及，R¹代表C_1～4低级烷基。

本发明所说的磺化酰化6-羧基壳聚糖的盐是指该化合物与锂、钾、钠、钙、镁、锌等离子形成的盐。

术语中“C_1～4低级烷基”是指具有1～4个碳原子的直链或支链的烃基，例如甲基、乙基、丙基、乙烯基、异丙基、烯丙基、丙烯基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。

本发明的制备包括以下步骤：

(1)首先将壳聚糖分散在合适的溶剂中，利用NO₂将壳聚糖分子中的羟甲基(-CH₂OH)氧化成羧基(-COOH)得到下述式(II)结构的6-羧基壳聚糖；

式中，R²表示-CH₂OH或-COOH；R³表示-H或-COCH₃。

反应所使用的溶剂可以是液态醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、异丁醇，或所述醇的混合物等，也可是液态酸类如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、或所述酸的混合物等，也可是所述酸与某些酸酐的混合物，也可是所述醇与所述酸的混合物，也可是所述醇或酸与丙酮或丁酮的混合物。反应温度可在0℃至所用溶剂的沸点之间的合适温度中选择。反应时间为数分钟至24小时；

(2)使上述式(II)的化合物在液态有机酸中与氯磺酸等磺化试剂反应，就制备了具有式(I)结构的磺化酰化6-羧基壳聚糖。

在本发明中，反应所使用的液态有机酸可以是甲酸、冰乙酸、丙酸、丁酸等，也可是所述酸的酸酐、醇、酮、醚或酯的溶液。磺化试剂可以是氯磺酸、浓硫酸、三氧化硫等。反应温度可以是室温至溶剂沸点之间的合适温度。反应时间可以是几十分钟至数天。

本发明的有益效果：因本方法具有操作、工艺简单，产物及中间产物的净化不需透析等繁琐操作。另外，还具有反应速度快且易于控制，磺化酰化6-羧基壳聚糖具有的生物相容性和很强抗凝血性能。

本发明给出了磺化乙酰6-羧基壳聚糖、磺化丙酰6-羧基壳聚糖、磺化丙烯酰6-羧基壳聚糖的制备实例。

具体实施方式

下面的参考实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

参考实施例1：磺化乙酰6-羧基壳聚糖的制备