[发明专利]利用三叶肽的联合治疗

说明书

本申请是申请号为03812040.2、发明名称为“利用三叶肽的联合治疗”的专利申请的分案申请。

发明背景

癌症是广义的术语，包括超过一百种的不同疾病状况。癌症的特点在于异常的和/或不受控制的细胞生长，其可能受到大量因素，包括化学、辐射、病毒和不确定的环境因素的触发。另外癌症的发生和发展受每个患者独有的，包括遗传构成、激素水平及营养和免疫状态的生理学和生物因素的影响。

化学抗肿瘤剂(化疗药物)预防了癌性细胞的发育、成熟和扩散。化疗的方案目前利用各种各样的产品，包括烷化剂、抗代谢物、激素激动剂和拮抗剂、亚硝基脲类和植物生物碱。然而化学疗法经常受到自然的和严重的不良副作用的限制。因此，当抗癌症治疗的焦点从短期的治愈治疗转移到长期的疾病控制时，就需要辅助治疗减少或消除不良副作用。

发明概述

本发明涉及减轻上皮损害的治疗方法和组合物。本发明使用包含三叶肽(trefoil peptide)和至少一种其他治疗剂的药物组合物。

因此，本发明提供了包含(i)三叶肽，和(ii)至少一种治疗剂的药物组合物。该组合物可为通过任何适当的给药途径(例如口服、肠胃外的、透皮的、眼部的或直肠的)递送而配制；然而，适用于口服或静脉内给药的组合物是最优选的。

本发明也涉及通过在医药介入14天、10天，7天、5天、3天、24小时、12小时、1小时内或与医药介入同时施用三叶肽，而用于减轻由医药介入损害粘膜上皮细胞所产生的副作用的方法。例如抗肿瘤治疗(即，外科肿瘤切除术、化学疗法和放射疗法)是已知的特别损害粘膜上皮细胞的医药介入，其是三叶肽疗法的适应证。当抗肿瘤疗法是化疗时，该化疗剂可在相同或不同的药物组合物中给药。当在不同的组合物中给药时，该组合物不必通过相同的途径、同时或持续相同的时间给药。

本发明的治疗方法和组合物可以是任何治疗剂与三叶肽的组合。优选地，治疗剂是化疗剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、止痛剂或消炎剂。更优选地，该治疗剂是化疗剂，特别是适用于口服的化疗剂，并且选自白消安、替莫唑胺、依托泊苷、苯丙氨酸氮芥、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、环磷酰胺、氨甲蝶呤和甲磺酸伊马替尼。最优选地，该化疗剂是甲磺酸伊马替尼。

治疗剂递送的优选途径是通过口服(例如，丸剂、胶囊剂、片剂或糖浆剂)或静脉内注射；然而，当临床上指明时，皮下的、肌内的、眼用的、阴道的、直肠的或局部的给药也是适用的。

可有效治疗或预防的由医药介入(例如化疗)所引起的副作用包括任何上皮损害，包括消化道上皮和血管上皮的损害。具体地，特别受使用本发明方法的治疗作用的上皮损害包括，例如粘膜炎、肠炎、结肠炎、粘膜刺激性和静脉炎。

本发明的方法和组合物以已知临床上有效的剂量使用任何治疗剂。然而，由于副作用经常限制许多治疗剂，特别是化疗药物的最大耐药量，使用三叶肽的联合治疗可容许比可能在缺乏三叶肽治疗的情况下施用更高的治疗剂量。

″三叶肽″(TP)指任何具有至少一个三叶结构域(TD)并保持天然存在的三叶肽的生物活性特征的多肽。因此，优选的TP可以是与人解痉多肽(hSP；亦称TFF2，GenBank登记号No.NM_005423；SEQ IDNO：5)、人pS 2(亦称TFF1，GenBank登记号No.XM_009779；SEQ IDNO：3)，人肠三叶因子(hITF；亦称TFF 3，SEQ ID NO：1)基本上相同的任何哺乳动物同源的或人工的多肽，以及其生物学活性片段。如果需要，TP可在三叶结构域外侧包含半胱氨酸残基以适于在形成同型和杂二聚物中的二硫键。最优选地，附加的半胱氨酸是C末端相对于三叶结构域。例证性的TP包括ITF_15-73、ITF_1-62、ITF_1-70、ITF_1-72、ITF_25-73、ITF_1-73和ITF_12-73。优选地，TP是由在高严谨条件下与编码hITF(SEQ ID NO：2)、hSP(SEQ ID NO：6)或hpS2(SEQ IDNO：4)的序列杂交的核酸分子编码的。适用于本发明方法的TP可作为单体、二聚体或多聚体存在。例如，TP单体可形成链间的二硫键以形成二聚体。