[发明专利]具有止痛活性的吲唑酰胺类

说明书

本发明是申请日为2004年1月26日的中国专利申请200480002568.1的分案申请，原申请的发明名称为“具有止痛活性的吲唑酰胺类”。

本发明涉及具有止痛活性的吲唑酰胺类、其制备方法和含有它们的药物组合物。

慢性疼痛广泛存在。在成年人群中平均约20％患有该病。这种类型的疼痛一般与慢性损害和/或变性过程相关。特征在于慢性疼痛的病理情况的典型实例为类风湿性关节炎、骨关节炎、纤维肌痛、神经病变等。[Ashburn MA，Staats PS，“慢性疼痛的控制”(Managementof chronic pain.)-《柳叶刀》(Lancet)1999；353：1865-69]。

目前使用的止痛药主要属于两类：合并了止痛活性与抗炎活性的非类固醇类抗炎药(NSAIDs)和麻醉性镇痛剂。这些类型构成了由世界卫生组织对疼痛的药物治疗提出的具有三种等级的″止痛规模″的基础[《疼痛教科书》(Textbook of pain.)第4版P.D.Wall和R.MelzackEds.Churchill Livingstone，1999]。

慢性疼痛通常导致虚弱并使得工作能力丧失和生活质量变差。由此它会对经济和社会产生影响。此外，有大量患者的疼痛疾病仍然没有合适的治疗方法[ScholzJ，Woolf CJ.“我们能征服疼痛吗？”(Canwe conquer pain？)-《国家神经科学》(Nat Neurosci.)2002年11月；增刊5：1062-7]。

投入到鉴定合适的止痛化合物上的广泛研究努力尚未产生可观察到的结果。

目前令人意外地发现一族新的吲唑酰胺类具有这些特性。

本发明由此在第一个方面中涉及通式I的吲唑酰胺及其与药物上可接受的有机酸和无机酸形成的酸加成盐：

其中

X为NHC(O)或C(O)NH基团；

R1为氢或卤原子或氨基羰基、乙酰氨基、磺酰基甲基、氨基磺酰基甲基、直链或支链C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；

R2为氢原子或直链或支链C_1-6烷基或芳基(C_1-3)烷基，其中上述基团任选被一个或多个选自卤原子、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的取代基取代；

R3和R4相同或不同，为氢或卤原子或氨基、硝基、羟基、直链或支链C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、二(C_1-3)烷氨基、乙酰氨基或

O-(C_1-3)烷基苯基；或R3和R4一起形成5-至7-元环，其中所述环原子中的一个或两个可以为选自N、S和O的杂原子；

R5、R6、R7和R8相同或不同，为H或甲基。

R1的优选含义为H、甲基和甲氧基；

R2的优选含义为H、甲基和异丙基；

R3的优选含义为H、甲基、羟基、氨基和二甲氨基。

R4的优选含义为H、甲基和羟基。

R5、R6、R7和R8的优选含义为H。

通过两种实验性大鼠模型证实通式(I)化合物的止痛活性：CFA诱发的机械性痛觉过敏和链脲霉素诱发的糖尿病性神经病中的机械性痛觉过敏。

正如现有技术中已知的，可以将上述实验模型视为对人体内活性的预测。

CFA-诱发的痛觉过敏代表了一种综合征，其特征在于致力于控制炎症反应和与干扰疼痛感觉的情况出现的回路活化。特别地，注射CFA能够诱导外周″炎性混合物″(炎性反应介体和产生疼痛的媒介物)释放，而这种″炎性混合物″可以导致局部损伤且重要的是在脊髓中持续扩大疼痛感觉的生化改变。正如众所周知的，该模型构成了用于治疗人中的炎性痛且特别是控制诸如痛觉过敏和异常性疼痛这类情况的研究药物的验证工具。

特征在于这类与变性炎症过程相关的疼痛的人体病理情况的典型实例为类风湿性关节炎和骨关节炎。