[发明专利]冬凌草甲素包合物和含有该包合物的药物制剂

说明书

技术领域

本发明提供一种中药提取物，具体地说，是中药提取物的包合物以及含有该包合物的药物制剂。

背景技术

冬凌草甲素是从冬凌草中提取出来的一种烯类二萜。冬凌草又名冰凌草，学名碎米亚(Rabdosia rubescens(Hemsl.))，系唇形科香茶菜属多年生草本植物，广泛分布于我国的河南、河北以及山西等省地，冬凌草干燥的地上部分曾收载于《中国药典》1977年版一部，1991年我国卫生部批准将其干燥叶及地上部分作为中药材，收入部颁中药材标准。中医认为冬凌草味甘苦，性微寒，具有清热解表、健胃活血等作用。西医认为冬凌草具有抗菌消炎和抗肿瘤的作用，是一种天然的抗生素。我国从20世纪70年代起对冬凌草的化学成分、药理作用及临床应用进行了大量的研究。

冬凌草甲素(Rubescensina A，分子式C₂₀H₂₈O₆，分子量364.42，结构式如下)于1977年首次从济源冬凌草叶中分离获得，并经元素分析及光谱学鉴定，确定其与日本学者藤田容一从同科植物延命草(Isodonjaponicus)中分离得到的二萜oridonin为同一化合物，故冬凌草甲素又称为oridonin。

冬凌草甲素的理化性质为无色棱柱状结晶，不溶于水，可溶于乙醇、甲醇、乙醚等有机溶剂。人们对冬凌草甲素的多种生物学活性已有了初步的认识，如免疫调节、抗病毒、抗炎、抗肿瘤活性等。

冬凌草甲素的抗肿瘤作用已经被广泛关注，由于冬凌草甲素是一种白色结晶性粉末，水溶性不好，生物半衰期短，生物利用度低，如何得到质量可控、安全有效的药物制剂，是目前冬凌草甲素药物应用的关键。中国专利申请200510046253.3针对上述冬凌草甲素乳剂载料量和包封率偏低的缺陷，提供一种冬凌草甲素脂质体，说明其可提高药剂的载药量。中国专利申请200610066062.8和200610072226.8分别提供了“具抗癌作用的冬凌草二萜类化合物或其衍生物针剂及制备方法”和“冬凌草甲素包合物及含有包合物的药物制剂”，通过β-环糊精衍生物对冬凌草甲素的包合作用，使冬凌草甲素的水溶性大大提高，生物利用度和制剂稳定性也均有提高。

从上述在先公开的专利记载可以看到，要使制剂稳定，符合《中国药典》中对制剂稳定性的要求，制备冬凌草甲素乳剂需要加入相对较大量的油脂、乳化剂和等渗剂，容易引入一些致敏成分。最早开发的冬凌草甲素注射剂就是因为含有大量的酒精和其它有机溶剂，临床使用时引起局部血管炎症和疼痛而不能应用。制备冬凌草甲素脂质体则需要相对较大量的磷脂、稳定剂、水溶性载体等，目前在脂质体制备中使用的主要原料还是卵磷脂，其品质对于最终的脂质体有很大影响，制药业所用的卵磷脂还是以进口为主。从工业化生产的角度考虑，制备微乳和脂质体形式的药物制剂对生产设备要求很高，例如高压均质设备等，导致工艺过程比较复杂，难以形成生产规模。

通过采用环糊精包合技术来助溶冬凌草甲素，得到的包合物能够具有良好的稳定性和包封率，并且工艺简单，生产成本低，有利于工业化批量生产。但是，中国专利申请200610066062.8提供的方案存在着制剂稳定性差，制剂质量难以控制的缺点，尤其是该方案制得的制剂(水针剂)体积大，稳定性差，达不到《中国药典》中对制剂稳定性的要求，很难进入工业化生产并作为特殊商品上市流通。中国专利申请200610072226.8涵盖了非常宽泛的包合物与被包合物比例范围和所有可能涉及到的制剂，其中有些包合物与被包合物比例范围，如冬凌草甲素与β-环糊精的重量比范围在1∶0.5-25，达不到《中国药典》中对制剂稳定性的要求，如注射剂稳定性差、冻干粉针复溶慢、不溶性微粒超标；水针剂体积大，存在可见性异物等，当冬凌草甲素与β-环糊精的重量比范围在1∶30-50，会造成β-环糊精的极大浪费，由于辅料过多，还可能会引发不可预知的不良反应，这在业内是不可能实施的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种冬凌草甲素包合物，通过采用环糊精包合技术来包合助溶冬凌草甲素，得到特定配比的含有冬凌草甲素与环糊精的包合物，该包合物能够具有良好的稳定性和包封率，并且工艺简单，生产成本低，有利于工业化批量生产。

本发明的目的还在于提供上述冬凌草甲素包合物的制备方法。

本发明的目的还在于提供利用该包合物作为主要活性成分的冬凌草甲素药物制剂。