[发明专利]药用可吸入微粒、使用其的肺部吸入制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及药用可吸入微粒以及使用该微粒的肺部可吸入制剂，例如定量吸入气雾剂或干粉吸入剂，还涉及该微粒以及使用该微粒的肺部可吸入制剂的制备方法。 

背景技术

肺部给药途径的应用已有几千年的历史。通过吸入将药物传递到肺部是治疗多种病症的重要方式，可以质量的疾病包括：普通的局部疾病，例如囊性纤维性病变、肺炎、支气管哮喘和慢性阻塞性肺部疾病等；以及一些系统疾病，如激素替代、疼痛控制、免疫缺陷、红细胞生成、糖尿病等。与其他给药途径相比，肺部给药有其独特的优势：对于肺部和呼吸道局部用药，药物直接作用于病变部位，较小的剂量就能达到治疗目的，降低全身循环血药浓度，降低了药物的毒副作用；对于全身治疗，肺部提供了一个巨大的吸收面积(成人肺部面积通常为70-140m²)、相对较高的血流量和膜通透性、相对较低的酶活性和上皮细胞屏障，避免首过效应。这意味着大多数的药物能在肺部得到快速全面的吸收。 

肺部吸入制剂包括雾化吸入剂(nebulizer)、定量吸入气雾剂(metered dose inhaler，MDI)和干粉吸入剂(dry powered inhaler，DPI)三类。其中，定量吸入气雾剂具有简洁、便携、多剂量、相对便宜、剂量重现性好、封闭系统(药物不易降解)、具有较高的病人顺应性等优点，因此应用优势明显。 

传统的MDI以氟利昂(CFC)为抛射剂，由于国际社会应环境保护的要求而逐步禁用CFC，目前国际上采用氢氟烷(HFA)替代传统CFC，如HFA-134a和HFA-227。MDI中药物一般是以溶液、混悬液或乳浊液的形式存在。药物在混悬型MDI中通常具有较好的化学稳定性，可传递更大的剂量。但混悬微粒在抛射剂中通常存在相分离、絮凝和凝聚等物理不稳定性问题。这种物理不稳定性能导致剂量的不均匀性和可吸入药物微粒粒径大小和药物可吸入性的不可预测性。相分离速度与微粒在抛射剂中沉降速度相关，通过混合两种密度不同的HFA抛射剂，或者通过制粒技术控制微粒的密度，降低微粒和抛射剂之间的密度差异，可减慢沉降速度，提高药物的物理稳定性。此外，降低微粒粒径大小也可理论上降低药物微粒的沉降速度。但是微粒在抛射剂中倾向于絮凝和凝聚，为有效控制微粒的凝聚， 

传统CFC制剂中，通常使用表面活性剂防止药物微粒的絮凝和凝聚，以提高微粒分散性和分散稳定性，从而提高制剂的均匀性和给药重复性。但是传统使用的表面活性剂，如油酸，三油酸山梨坦和大豆磷酯，在HFA抛射剂中溶解性差，它们的溶解度只有0.005％-0.02％w/v，远低于实际操作中所需的0.1％-2.0％w/v。为提高表面活性剂在HFA中溶解度，需要使用乙醇等共溶剂，以助溶这些成分。通过添加共溶剂，可助溶传统的表面活性剂和其他具有提高分散性的赋型剂，例如Steckel和Wehle利用乙醇和PEG300作为共溶剂助溶了羟丙基α、β和γ环糊精，利用环糊精达到了提高混悬型MDI物理稳定性的目的。但共溶剂通常与混悬药物微粒的物理性质不相容，导致药物微粒增大、药物本身结晶性质变化等现象，并降低药物可吸入性。此外研究还表明混悬型MDI中药物的可吸入性和制剂中共溶剂含量成反比。为避免使用共溶剂，国外研究了一些可能在HFA抛射剂中溶解的表面活性剂或其它添加剂，来替代传统表面活性剂，提高微粒的分散稳定性。例如，研究表明通过添加少量含6-15个乳酸片段寡聚乳酸作为混悬稳定剂，MDI中混悬药物微粒的分散性得到显著提高，因此其沉降速度得到降低，并导致制剂的剂量均匀性得到显著提高。 

但是，通过利用抛射剂中溶解的添加剂提高药物分散性的方法本身也有一定的缺点。因为在产生气雾后抛射剂挥发时，可溶性表面活性剂能导致微粒聚集，从而降低微粒的可吸入性。MDI混悬制剂须使用表面活性剂的主要原因在于，传统使用的药物微粒主要通过球磨和气磨等微粉化技术来制备。这些微化法技术虽然可有效地通过机械能量将药物结晶粉碎到几何粒径大小在1-5微米之间，但是生产的微粒不能控制表面形态和密度，比方说表面形态上常常不规则，表面易带电荷，因此微粒容易絮凝和聚集。此外，这种利用机械能量粉碎药物的方法还会对包括蛋白质等在内的稳定性较差的药物产生化学降解，或转变药物的晶体性质，导致部分多晶态或玻璃态的产生。上述缺陷严重制约了MDI制剂在全身给药方面的应用性。 

为此，多种新型微粒制备技术被开发出，用于制备在不含可溶表面活性剂的抛射剂中可自分散的药物微粒。这些新的微粒制备技术包括有喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、喷雾控制干燥、喷雾超临界干燥、控制结晶法、反溶剂微沉淀法、特殊研磨法等等。