[发明专利]含有ARB的组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症损伤及其相关疾病的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及含有血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)和B族维生素的药物组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症导致的机体损伤及其相关疾病(脑卒中、缺血性心脏病、深静脉血栓等)，特别是脑卒中的药物中的用途。属于药学领域。

背景技术

心血管疾病(CVD)不仅是发达国家人群的主要死因，而且现已成为中国等发展中国家人群的主要死因之一。早在1969年人们就提出假说，认为同型半胱氨酸(Hcy，一种含硫氨基酸)可能是心血管疾病的危险因素，自那时起，有大量研究积累了客观证据，认为血浆同型半胱氨酸水平独立于高血压、高血脂等传统危险因素，与心血管疾病发生风险相关。血中同型半胱氨酸水平升高现已被推荐为冠状动脉疾病、脑卒中和深静脉血栓症发生发展的可干预的独立危险因子，高Hcy危害已经列入脑卒中防治指南和相关权威的治疗指南中[TheHomocysteine Studies Collaboration.Homocysteine and risk of ischemic heart diseaseand stroke：a meta-analysis.JAMA.2002；288：2015-2022.Wald DS，Wald NJ，Law M，et al.Folic acid，homocysteine，and cardiovascular disease：judging causality inthe face of inconclusive trial evidence.BMJ.2006；333：1114-1117.]。

大量不同类型的研究证实，高Hcy导致的机体损伤独立于传统危险因素。Hcy升高5μmol/L，脑卒中风险增加59％(OR，1.59；95％CI，1.30—1.95)，深静脉血栓风险增加60％(OR，1.60；95％CI，1.15—2.22)，缺血性心脏病(包括冠心病、心绞痛、心率失常、心梗、心功能衰竭和猝死)风险增加33％(OR，1.33；95％CI，1.22—1.46)；而Hcy降低3μmol/L，脑卒中风险降低24％，深静脉血栓风险降低25％，缺血性心脏病风险降低16％。表明Hcy和缺血性心脏病、脑卒中、深静脉血栓均密切相关，其中和脑卒中关系更为密切[Wald DS，LawM，Morris JK.Homocysteine and cardiovascular disease：evidence on causality froma meta-analysis.BMJ.2002；325：1202-1206.]。

同型半胱氨酸尿症病人由于体内代谢酶缺陷导致同型半胱氨酸水平升高，其死亡的主要原因是动静脉血栓形成，未经治疗的病人，每年发生此种危险的可能性约为4％。尸检及显微镜下观察发现患者有动静脉血栓形成；不同器官发生多发性梗塞，血管内膜增厚并纤维化，结缔组织增生，内膜性膜损伤，动脉腔变窄，但动脉粥样化斑块并不常见。因此，由出生代谢缺陷的高Hcy病人的损伤可见，高Hcy导致的机体损伤以血管平滑肌增生，血栓形成为主，而且组织学观察不同于典型的高脂血症的粥样硬化表现[Mudd SH，Levy HL，Skovby F.Disorders of transsulfuration.In the metabolic and molecular basis of inhetiteddisease.ed.CR.Scriver，AL Beaudet，WS Sly，et al.New York；McGraw-Hill.1955；1279-1327]。

高Hcy血症导致的机体损伤的机制一般认为和氧化应激反应、破坏机体凝血和纤溶之间的平衡、引起血管平滑肌细胞增殖及直接细胞毒性有关。

由于年龄、饮食、基因型分布等原因，高同型半胱氨酸血症的定义的标准并不统一，美国心脏病协会和脑卒中联合委员会推荐是以血浆Hcy≥10μmol/L为标准，如以之为判断标准，则中国南方高Hcy发生率约为32％，北方约为58％，平均约45％，发病人群广泛，造成重要的社会危害。