[发明专利]葡萄糖酸改性壳聚糖亲核NO供体及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药工程技术领域的药物及其合成方法，具体是一种葡萄糖酸改性壳聚糖亲核NO供体及其合成方法。

背景技术

心血管疾病是威胁人类健康的首要疾病，而经皮冠状动脉成形术后再狭窄是仍然没有解决的一个世界性的医学难题。NO释放材料被认为是一种有效的抗再狭窄药物。能够产生和释放NO的材料目前被认为是抗血栓凝结和抑制术后再狭窄等临床医学难题最有希望的解决方案。含有[N(O)NO]^-官能团的化合物是近几年发展起来的一种最重要的NO供体药物。它既可在生理条件下自发的释放NO分子，经02取代后又可在靶器官和靶细胞中被特定酶脱离，具有靶向性的功能，它还具有良好的可调控性，另外它可制备成各种形态，根据需要应用于不同的医学领域。虽然大量的体外试验已经证明了它可有效的预防成型术后再狭窄，提高医疗装置的抗血栓性能，减轻肺部高压和血管痉挛然等用途，但是这些合成产物的NO供体再经02取代，反应较为复杂，经过多次反应，势必使反应率比一次反应更低，大大降低了NO的利用率。

在最近的十年中，国外对基于含有[N(O)NO]^-官能团的NO供体控释材料进行了大量的研究。最初的研究集中于将离子型的亲核NO供体NONOate分散于各种疏水性聚合物中，通过NO的释放增强这些材料的血液相容性。虽然这些研究取得了相当大的成功，但是将这类材料应用于临床，还必须考虑作为聚合物基体材料的生物相容性和生物可降解性，亲核试剂的细胞毒性和生物相容性。因此选用无毒的有良好生物相容性的NO载体引起人们的关注。

壳聚糖(CS)及其衍生物由于其良好的生物相容性、可生物降解性、低的免疫原性和生物学的性质，使得壳聚糖及其衍生物的应用受到广泛的应用。然而在生理环境(pH7.4)下的非溶解性却限制了壳聚糖在很多领域的应用，壳聚糖仅能溶于pH＜6.5稀酸溶液，在这种酸性条件下，壳聚糖上2位胺基发生质子化，破坏了壳聚糖结晶区形成的分子内和分子间氢键，所以变得易溶于水。

为了提高壳聚糖的溶解性，在2位胺基上引入一些亲水性基团，如酰化产物、羧甲基和季胺盐。最这些水溶性壳聚糖衍生物已经作为生物医学材料在体内进行了研究，然而，为了制备能溶于水的壳聚糖，壳聚糖上的很多D-氨基葡萄糖单元都得引入亲水基团。因为壳聚糖的物理化学和生物化学活性来源于骨架上的胺基，所以对D-氨基葡萄糖单元充分的改性将是不利的。所以既能提高壳聚糖的水溶性又能不过分消耗D-氨基葡萄糖单元的改性是可取的。

细胞表面的糖类物质来源于糖蛋白、糖脂和蛋白多糖，它们参与了很多重要的生物活动，细胞表面的这些糖类物质是细胞之间和细胞与胞外环境物质之间相互作用的媒介。将葡萄糖改性的壳聚糖作为一种无毒的NO药物载体，可克服常用壳聚糖改性产物的低物理化学和生物活性，还可克服一般壳聚糖改性产物负载NO效率低的问题，发挥糖类物质的特殊靶向作用。

经对现有技术的文献检索发现，美国专利(USP6261594，Chitosan-basednitric oxide donor compositions，2001；USP6451337，Chitosan-based nitricoxide donor compositions，2002)提出了将改性壳聚糖作为亲核NO载体，合成出系列壳聚糖-NO加成物。壳聚糖的具体的改性分为两类：(1)亲水基团改性：N-羧丁基壳聚糖，N-羧乙基壳聚糖，N-羧甲基壳聚糖。(2)疏水性基团改性：N-丙基壳聚糖，N-羧乙基壳聚糖甲酯。其不足在于NO的负载程度较低，原因有两点：(1)壳聚糖氨基改性(烷基化)的取代度一般只有25-27％，低的取代度导致NO的负载量很低。(2)壳聚糖改性产物作为NO供体材料在释放NO的时候由于不具有特意靶向性使得NO的利用率不高。因此限制了其在医学上的用途。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种葡萄糖酸改性壳聚糖亲核NO供体及其合成方法，即葡萄糖酸(GA)改性壳聚糖(CS)或O-羧甲基壳聚糖(O-CMCS)亲核NO供体及其合成方法。本发明通过对壳聚糖或O-羧甲基壳聚糖进行葡萄糖酸改性，产生仲胺(NH)亲核位点，同NO反应后，得到一系列以葡萄糖酸改性壳聚糖或O-羧甲基壳聚糖为载体的含有[N(O)NO]^-官能团的新型的NO供体，解决了目前此类亲核NO供体应用于临床时存在的问题(负载量较小，靶向性差)。

本发明是通过以下技术方案实现的：