[发明专利](R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及医药化合物合成领域，具体地说涉及一种(R)-5-(2-氨基 丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的合成方法。

背景技术：

盐酸坦索罗辛(I)是一种阿尔法-肾上腺素能受体拮抗剂的药学活性 物质，主要用于前列腺功能性障碍的治疗。其化学名为(R)-5-(2-((2- (2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基)-2-甲氧基苯磺酰胺，属于苯磺酰胺和氨 磺酰基苯乙胺组物质。

(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(II)是合成盐酸坦索罗 辛的关键中间体。现有的已经报道的有以下几种方法：

US 5447958以(-)-2-(对甲氧基苯基)-1-甲基乙基胺为起始原料 合成II，但是没有公开其合成。

EP 380144以R(+)-1-苯基乙胺对5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺进行 还原性胺化，然后氢解，但没有公开5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺的合成。

CA1282077和其它方法中还公开了II的合成，由R(+)-1-(对甲 氧基苯基)乙胺为原料，但没有其制备方法。

WO 2005063701公开了以D-丙氨酸和苯甲醚进行付克反应为关键反 应合成II的方法。但是该方法不可避免有邻、间位的付产物，而且由于付 克反应后，羧酸的羰基转化为酮羰基，其邻位的碳的酸性加强，所以还是 有消旋的可能。

Syn.Comm.(1998，1935)以酪氨酸为原料合成(-)-2-(对甲氧基苯 基)-1-甲基乙基胺，路线很长，还使用价格昂贵的试剂如碘甲烷。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种(R)-5-(2-氨基丙基) -2-甲氧基苯磺酰胺的合成方法，以解决现有技术中的缺陷。

本发明所提供的(R)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的合成方 法，其具体方法步骤为：

以对卤茴香醚为起始原料，通过和金属作用，对手性环氧丙烷或手性 环氧氯丙烷开环的反应为关键反应，将新生成的羟基和取代的苯磺酰氯或 甲磺酰氯反应做成离去基团，然后经过氨解或叠氮化，水解或还原为胺， 保护氨基，苯环磺化，酰化，胺解，脱氨基保护，得到(R)-5-(2-氨基丙 基)-2-甲氧基苯磺酰胺；

其中对卤茴香醚为对氯、对溴或对碘；金属为镁、锌、铁、铜或镍， 优选的金属为镁；手性环氧丙烷为R-环氧丙烷，手性环氧氯丙烷为S-环 氧氯丙烷。

其中关键反应生成的羟基，和取代的苯磺酰氯或甲磺酰氯反应做成离 去基团，反应的溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯或氯仿；反 应所用的碱为无机碱或有机碱，其中无机碱为碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、 氢氧化钠或碳酸铯，有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或哌啶，碱 的反应浓度范围是0.1M-10M。

其中氨解的溶剂为1-4碳的醇；叠氮化的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲 亚砜、丙酮、四氢呋喃、二氯乙烷或二氯甲烷。其中优选的溶剂为甲醇或 乙醇。

其中水解反应所用的溶剂为1-4碳的醇；所用的碱为氢氧化钾、氢氧化 钠、水合肼或氢氧化钡；还原反应为用铝锂氢、钠硼氢、钾硼氢、锂硼氢、 红铝试剂、二异丙基铝氢或用含金属钯的试剂进行催化氢化还原，或者为 三烷基膦还原。

其中保护胺基采用乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、氯甲酸 甲酯、乙酯、异丙基、叔丁基或苄基。

其中磺化反应以氯磺酸为试剂，溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、 四氢呋喃或乙酸乙酯。

其中酰化反应的试剂为二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯或三 氯氧膦。

其中酰氯的氨解反应以氨气的水溶液或氨气的醇溶液或氨气的四氢呋 喃溶液为氨解试剂，氨气的浓度范围为0.1M-10M。

其中脱保护反应的试剂为碱或酸，其中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢 氧化钡或氢氧化锂；酸为盐酸、硫酸或盐酸硫酸混合酸。

其具体的反应路线图为：

其中，X是氯、溴或碘，Y是羟基和取代的苯磺酰氯或甲磺酰氯反应做成离 去基团，R是氨基保护基，为乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、 氯甲酸甲酯、乙酯、异丙基、叔丁基或苄基。

本领域技术人员根据上述技术方案，结合具体实施例，不经过创造性劳 动可以实现本发明。

本发明的方法有如下优点：