[发明专利]α-氨基-N-取代酰胺化合物、包含该化合物的药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类α-氨基-N-取代酰胺化合物或其药学上可接受的盐，以 及包含该化合物的药物组合物，本发明还涉及该类化合物或其药学上可接受 的盐在制备抗肿瘤和/或癌症药物中的用途。

背景技术

癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病，已经成为严重危害 人类健康的疾病之一，根据世界卫生组织统计，全球每年新增癌症病例六百 万。在中国，癌症已经成为仅次于心脑血管疾病的第二大致死病因。

在肿瘤的化学治疗领域，科学家长期以来一直在研究能有效对抗各种类 型癌症的抗癌症药物。但不幸的是，已开发的抗癌药物在有效杀死癌细胞的 同时常常对正常细胞产生较大毒性，服用者表现为体重下降、恶心、幻觉、 食欲减退等症状。此外，已有的肿瘤化学治疗试剂在对抗肿瘤的有效性、广 谱性方面都不是很理想。因此，迫切需要发明能更有效对抗各种类型癌症， 具有高选择性、高效性的化学治疗试剂。

Bengamides是来自海洋的一类具有显著抗肿瘤活性的天然产物。自1986 年该化合物从海洋海绵体中分离出来之后，由于具有广泛的生物活性，多个 小组对其进行了合成研究。其中，Bengamide B的抗肿瘤效果最为突出，它 在体外进行的所有人肿瘤细胞活性测试中均达到纳摩尔级，并在体内显著抑 制MDA-MB-435S人乳腺癌异种移植物的生长。由于该化合物存在溶解性 差、合成困难等原因，Novartis于2001年进行Bengamide类似物的合成研究， 发现了一种溶解性较好、体内外活性与Bengamide B相当的该天然产物类似 物：LAF389。尽管该化合物在初期显示良好的应用前景，但在2001年进入 临床研究后，发现存在味觉紊乱、视觉模糊等副作用和没有预期的治疗效果 而无法进一步开发。

发明内容

本发明通过对Bengamide B和LAF389进行结构简化、改造，合成得到一 类结构新颖的具有体内外抗肿瘤和/或癌症活性的α-氨基-N-取代酰胺化合物。

因此，本发明的一个目的在于提供一类新颖的α-氨基-N-取代酰胺化合 物或其药学上可接受的盐，其可作为抗肿瘤制剂，从而为寻找抗肿瘤药物的 先导化合物或抗肿瘤药物开辟途径。

本发明的另一目的在于提供上述α-氨基-N-取代酰胺化合物的制备方法。

本发明的又一目的在于提供以上述α-氨基-N-取代酰胺化合物或其药学 上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。

本发明的再一目的在于提供上述α-氨基-N-取代酰胺化合物或其药学上 可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。

本发明的α-氨基-N-取代酰胺化合物具有如下I所示结构：

R₁为H或者取代或未取代的C1-C10烷基，其中所述取代的C1-C10烷 基的取代基选自C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、羟基、氨基羰基、C1-C10 烷氧基羰基、C1-C10烷氧基羰基氨基、芳基、稠杂芳基或(1-苯基C1-4亚烷 氧基亚甲基)咪唑基；

R₂选自以下基团之一：乙烯基C1-C10亚烷基；羟基C1-C10亚烷基； C3-C8环烷基氨基羰基C1-C10亚烷基；C3-C8环烷氧基羰基C1-C10亚烷基； C1-C10烷氧基羰基C1-C10亚烷基；C1-C10烷氧基C1-C10亚烷基；C3-C8 环烷氧基C1-C10亚烷基；苯基C1-C4亚烷氧基C1-C10亚烷基；C3-C8饱 和或不饱和环烷基羰氧基C1-C10亚烷基；C3-C8环烷基羰基氨基C1-C4亚 烷基；C3-C8环烷基C1-C4亚烷基羰氧基C1-C10亚烷基；金刚烷基羰氧基 C1-C10亚烷基；苯基羰氧基C1-C10亚烷基；呋喃基羰氧基C1-C10亚烷基； 苯基C1-C4亚烷基羰氧基C1-C10亚烷基；C1-C15烷基羰氧基C1-C10亚烷 基；乙炔基C1-C10亚烷基羰氧基C1-C10亚烷基；C1-C15烷氧基羰氧基 C1-C10亚烷基；C3-C8环烷氧基羰氧基C1-C10亚烷基；苯基C1-C10亚烷 氧基羰氧基C1-C10亚烷基；叠氮基C1-C15亚烷基羰氧基C1-C10亚烷基； 结构式为的次烷基，其中，i为1-6的整数；结构式为的螺环内酯型亚烷基，其中，m为0-5，n为0-4；和结构式为的 内酯型亚甲基，其中，m为0-5，n为0-4，Y为苯基或C1-C10烷基；