[发明专利]两性化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明提供一种含有氢硫(即，巯基，也作“硫醇基”)-官能基的两性化合 物(thiol-functionalized amphiphilic compounds)及其应用。

背景技术

根据已发表的文献内容，缓释剂型于粘膜上留滞时间可增进药物吸收作用 (M.L.Longer，H.S.Ch’ng，与J.R.Robinson.作为供口服受控药物递送平台的生 物粘附性聚合物。使用生物粘附性聚合物的Chlorothiazide口服递送.Journal of Pharmaceutical Sciences 74：406-411(1985))。故已有数种用以粘附于粘附层的药 物递送系统正进行研究中。在最可行的概念中，使用粘膜粘连性聚合物例如几 丁聚糖(如L.IIIum，N.F.Farraj，与S.S.Davis.几丁聚糖作为肽类的新颖鼻部递 送系统。Pharm.Res.11：1186-1189(1994).；及C.Prego，D.Torres，与M.J.Alonso. 几丁聚糖用于肽类的口服递送系统的可能性。Expert Opin.Drug Deliv.2：843-54 (2005).)、使用微米与纳米粒子(如E.Mathiowitz，J.S.Jacob，Y.S.Jong，G.P. Carino，D.E.Chickering，P.Chaturvedi，C.A.Santos，K.Vijayaraghavan，S. Montgomery，M.Bassett，与C.Morrell.生物学上可磨蚀性微球体作为可能的口 服药物递送系统。Nature 386：410-414(1997)；及S.A.Galindo-Rodriguez，E. Allemann，H.Fessi，与E.Doelker.聚合物纳米粒子用于药物与疫苗的口服递送： 于活体内研究的临床评估。Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.22：419-64(2005))、 及微脂粒(H.M.Takeuchi，Yamamoto，Kawashima.涂覆以几丁聚糖或水溶性高分 子胶Carbopol的粘膜粘连性微脂粒用于肽类的口服递送，Int Symp.Control Rel. Bioact.Mater，1999.)。所有前述的粘膜粘连功效均是以非-共价性键结为基础。

而使用非共价性键结的粘膜粘连系统其粘膜粘连性仍有待加强；另外，既有 利用粘膜粘连系统投递药物仍存在增进药物吸收的剂型的需要，因此，对于既 有利用粘膜粘连方式投药的系统与方法，仍有待进一步开发与研究的必要。

发明内容

本发明提供了一种利用巯基官能化的两性化合物以合成及应用非侵入性药 物递送系统。通过该巯基官能化的两性化合物可进一步形成微脂粒(liposome)和/ 或微胶粒(micelles)，使该微脂粒和/或微胶粒可以共价性键结与粘膜粘连系统结 合，而可应用于药物递送系统。

由于所形成的微脂粒和/或微胶粒其亲水性部位带有巯基(thiol group，也称 为氢硫基，或硫醇基)，因此其可容易地与粘膜上的粘液糖蛋白形成双硫键。如 此，该微脂粒和/或微胶粒递送的药物不仅可通过上述双硫键得以稳定，同时可 通过具有巯基官能化的两性化合物亲水性部分，延长亲脂性药物在粘膜上的滞 留时间，而提高生物利用率或促进粘膜反应；另一方面，由于可通过本发明具 有巯基官能化的两性化合物所制的微脂粒和/或微胶粒而提高载药量，进而可降 低单位给药的药物剂量。

本发明的目的在于提供一种两性化合物，该化合物性质能使药物稳定并提 高载药量，可以降低给药剂量。

本发明的目的还在于提供一种利用经巯基官能化的两性化合物所形成的微 脂粒或微胶粒来增加药物活性的应用。

本发明的目的还在于提供一种利用经巯基官能化的两性化合物所形成的微 脂粒或微胶粒作为酵素(酶)抑制剂的应用。

本发明的目的还在于提供一种制备两性化合物的方法，通过该方法得到一 种两性化合物，该化合物性质能使药物稳定并提高载药量。

为达到前述发明目的，本发明提供一种两性化合物，其以硫酸酯或磷酸酯 为主体，该两性化合物的亲水性部分具有一个或一个以上的巯基。